Wnt信号通路介导胆碱通路抵御感染
肠道神经系统由中枢神经系统控制，富含神经元。肠道神经系统中的神经元也能分泌许多神经递质，如5-羟色胺和乙酰胆碱（Ach）。小肠上皮细胞可以表达Ach受体：毒菇碱受体和烟碱受体。作为一种。G蛋白质偶联受体（G-proteincoupledreceptors，GPCRs），毒菌碱受体通过下游信号通道影响基因表达和细胞功能。然而，目前尚不清楚小肠上皮细胞表达胆碱受体的重要性以及小肠上皮细胞和神经系统是否有直接作用。
而发表在《Immunity》在本文中，作者发现在美丽的隐杆线虫的小肠上皮细胞中，可以激活毒菇碱信号通路Wnt信号通路控制先天性防御的基因表达，将神经细胞的信号通路与肠道的先天免疫联系起来[1]。
金黄色葡萄球菌感染线虫会导致小肠上皮细胞clec-60明显升高。clec-60基因代码分泌蛋白，具有抗菌作用。根据现有文献，作者猜测了感染引起的感染。clec-60表达升高可能通过GPCRs进行信号通路[2]。为了检测clec-60在上游的信号通路中，作者利用金黄色葡萄球菌感染的线虫RNAi890种方式干扰了890种方式GPCRs基因表达。结果表明，毒菇碱受体编码基因gar-2的表达被RNAi干扰后，clec-60表达也受到抑制。美丽的隐杆线虫有两个基因来编码毒菇碱受体，gar-2和gar-3。进一步的实验发现，gar-2和gar-3介导感染clec-60升高中都有作用。
作者又用了Ach的拟似物Arecoline，发现可达到与金黄色葡萄球菌感染相似的效果，成功诱导clec-60等待感染相关基因的表达。使用毒菇碱受体的拮抗剂Scopolamine它起到了相反的作用。毒菇碱受体的兴奋。Oxotremorine也可以诱导clec-60表达式。根据上述实验结果，线虫通过激活毒菇碱受体来抵抗金黄色葡萄球菌的感染（图1）。
图1.线虫通过激活毒菌碱受体抵抗感染
据文献报道，金黄色葡萄球菌感染导致线虫clec-60表达升高取决于β-catenin的等位基因bar-1，bar-1在经典的Wnt信号通路的作用。作者发现细菌感染会导致线虫高表达Wnt信号配体基因cwn-2。在未被细菌感染的线虫中，使用胆碱受体的拟似物Arecoline和激动剂Oxotremorine也可以刺激cwn-2表达(图2)。
图2.胆碱受体激动剂刺激Wnt信号通路配体的表达
此外，作者还发现细菌感染后线虫体内Ach快速上升，在10min内部达到峰值，然后开始逐渐减少，在4h未来稳定在一定水平。cwn-2和clec-60的mRNA感染后表达水平逐渐提高，感染后表达水平逐渐提高16h左右达到峰值。基于以上结果，金黄色葡萄球菌感染刺激Ach释放激活毒菇碱信号通路，诱导毒菇碱信号通路Wnt表达信号通路的受体和配体(图3)。
图3.细菌感染后的蘑菇碱信号通路和Wnt信号通路的联系
进一步研究Wnt作者敲除了信号通路对抗感染的作用Wnt信号通路受体Frizzled的编码基因mig-1，与野生相比，毒蘑菇碱信号通路的抗菌作用受到明显破坏。证明毒蘑菇碱信号通路的抗菌作用需要通过下游Wnt信号通路，而Wnt信号通路也是先天性免疫反应的必要条件（图4）。
图4.Wnt毒菇碱信号通路的必要性
小M的小思考：
毒菇碱信号通路是神经细胞胆碱受体的重要信号通路，Wnt信号通路是生物体中高度保守的信号通路，可以调节许多生物过程，如小肠上皮细胞的分化。本文将神经细胞的信号通路与肠道系统的先天防御作用联系起来，进一步揭示了肠脑轴在肠道系统、免疫系统和神经系统中交互调节的复杂性和重要性。此外，在本文的研究过程中，还有许多小分子化合物（毒菇碱信号通路和Wnt激动剂和抑制剂在信号通路中的应用也提醒我们，抗毒菇碱化合物可以作为炎症性疾病的药物进一步接受临床试验。