神经系统疾病正在成为全球最大的疾病负担之一，且随着老龄化加剧愈演愈烈。在日前结束的药明康德健康产业论坛上，参与专题讨论的专家预测，神经系统疾病领域是产业未来的风口。过去十年中，使用基因疗法在中枢神经系统疾病治疗方面取得了很大的进展。中枢神经系统疾病对患者的生理及心理健康存在着严重的威胁，同时因其致病机制较复杂，因此存在着许多未被满足的治疗需求。许多单基因突变导致疾病的突变已经被确定，疗法已被开发，如治疗脊髓性肌萎缩的诺健生（Zolgensma）通过递送正常SMN1基因进行治疗，已在2019年上市。随着对某些非单基因疾病发病机制的不断加深理解，新的基因治疗方式不断涌现。

内容概要

2022年临床积极进展

今年有13款中枢神经系统疾病基因疗法获得临床积极进展

未来一年内重要里程碑

未来一年有21款中枢神经系统疾病基因疗法有望获得里程碑进展（获批、递交监管申请或取得临床进展），其中，3款疗法有望获得3期及获批的里程碑进展

未来十年潜在发展方向

中枢神经系统疾病患者受益群体扩大：癫痫、自闭症等20多种疾病为临床前阶段相对于临床阶段新增适应症，未来这些疾病患者群体有望使用基因疗法进行治疗

递送载体中AAV9为主流，在此基础上不断开发：AAV9在临床阶段中载体占比约为27%。作为可通过血脑屏障的载体，预计AAV9将持续在中枢神经系统疾病基因疗法递送中占据主流地位，同时对AAV9进行的创新改造也在进行中

治疗机理中蛋白表达类基因疗法（旨在表达具有治疗益处但与缺陷基因相关性较低的蛋白质的基因疗法）的比例上升：临床1期中蛋白表达类占比约为70%，而临床2或3期中蛋白表达类占比约为17%

3种给药技术都在发展中，创新辅助技术也在被开发：目前临床阶段给药方式主要为脑部注射、鞘内注射和静脉注射；核磁共振（MRI）成像监测药物递送被开发用于精准给药

注：本文讨论基因疗法指在患者体内通过递送转基因来治疗疾病的疗法，不包含体外基因疗法（使用基因工程改造细胞再输回体内）、细胞疗法、寡核苷酸疗法。

2022年临床积极进展

今年有13款中枢神经系统疾病基因疗法已获得临床积极进展，详情请见下表。

2022年已获得积极进展的临床中枢神经系统疾病基因疗法（图片来源：药明康德内容团队制图）

未来一年内重要里程碑

药物名称：PTC-AADC（eladocagene exuparvovec）

公司名称: PTC Therapeutics

适应症: 氨基酸脱乙酰酶缺乏症（AADC）

PTC Therapeutics正在开发的PTC-AADC（eladocagene exuparvovec）是一种AAV2基因疗法，用于治疗氨基酸脱乙酰酶缺乏症（AADC）。今年5月，PTC Therapeutics宣布，欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）支持该公司的在研基因疗法PTC-AADC上市。新闻稿指出，PTC预计欧盟委员会将在大约两个月内批准PTC-AADC在特殊情况下的上市许可。

AADC是一种极为罕见的遗传病，是由神经元中编码芳香族氨基酸脱羧酶的基因突变引起的。PTC-AADC旨在将编码芳香族氨基酸脱羧酶的转基因直接输送到大脑中。如果获得批准，这将是治疗18个月以上AADC患者的首个改变疾病进程的疗法，也将是首个直接输注到大脑中的获批基因疗法。

药物名称：LYS-SAF-302

公司名称：Lysogene

适应症：粘多糖贮积症ⅢA型

Lysogene开发的LYS-SAF302（olenasufligene relduparvovec），目前正在进行一项治疗粘多糖贮积症IIIA型（MPS IIIA）的全球2/3期临床试验。LYS-SAF302使用腺相关病毒载体AAVrh.10将人类SGSH基因的功能拷贝直接递送给脑细胞，该载体对CNS细胞具有特殊的嗜性。

MPS IIIA是一种罕见的遗传性神经退行性溶酶体贮积病，主要影响婴儿和幼儿的大脑。它是由编码溶酶体中N-磺基葡糖胺磺基水解酶（SGSH）的基因突变引起的。这种酶的主要功能是分解细胞中一种叫做硫酸乙酰肝素的物质。硫酸乙酰肝素调节一系列重要的生物过程，但当它由于SGSH活性功能失调而积累时，会导致进行性、严重的神经退行性变。该疗法通过一次性程序进行，包括在六个脑内部位注射。通过提供正常SGSH基因，该疗法可以在大脑中提供功能酶的永久来源，可能有助于稳定甚至逆转对患者脑细胞的损害。

2020年2月，LYS-SAF302获得美国FDA授予的快速通道资格。该疗法已在欧盟（2014年）和美国（2015年）获得孤儿药资格，并在美国获得罕见儿科疾病认定。Lysogene预计注册性试验将在今年下半年取得疗效和安全性的初步结果，监管审查将在2023年进行。

药物名称：VM202（donaperminogene seltoplasmid）

公司名称：Helixmith

适应症：糖尿病性神经病（DPN）

VM202（donaperminogene seltoplasmid）是一种潜在“first-in-class”非病毒的质粒DNA基因疗法。用于治疗糖尿病性神经病（DPN）的3期临床研究分多个部分进行，一部分为期9个月（VMDN-003；500名受试者），另一部分延长3个月至12个月（VMDN-003b；101名受试者）。Helixmith在美国启动了DPN的第二部分3期试验VMDN-003-2，目标是在2022年底之前发布顶线结果。该公司计划在2022年下半年启动临床3期试验的第3部分。

在已经公布的临床数据中，VM202积极的安全性和耐受性结果与之前的研究一致。这些结果具有重要的临床意义，已知美国有超过420万人患有痛苦的DPN，近130万患者因目前可用的药物对他们不起作用而无法满足治疗需求。

其余有望达到1期或2期临床开发里程碑的中枢神经系统基因疗法。

未来一年有望获得里程碑进展的中枢神经系统疾病基因疗法（图片来源：药明康德内容团队制图）

未来十年潜在发展方向

1

适应症患者群体扩大

通过对全球在研阶段的中枢神经系统疾病基因疗法进行分析，癫痫、自闭症等二十几种疾病为临床前阶段相对于临床阶段新增适应症。随着基因疗法在越来越多中枢神经系统疾病中开展研究，未来有望为更多患者群体带来治愈希望。

在中枢神经系统疾病已经进行至中后期临床试验的基因疗法中，覆盖的疾病范围多为单基因变异导致的神经系统罕见遗传疾病，如氨基酸脱乙酰酶缺乏症、粘多糖贮积症ⅢA型、脊髓型肌萎缩、法布里病等。基因疗法主要通过对单基因进行调节，有望对这些疾病进行“一次性治疗”效果。

中枢神经系统疾病处于临床前开发阶段的基因疗法针对的适应症中，淀粉样多神经病、自闭症、Dravet综合症、脆性X染色体综合征、癫痫等20多种疾病目前没有正在进行的临床期在研药物。其中，癫痫是一种脑部慢性疾病，影响全球约5000万患者。目前癫痫在药物层面缺少理想的单药方案，现有治疗选择较少，总体缓解率不高，因此仍存在未满足的需求。癫痫目前临床前在研的基因疗法有10款，如Asklepios BioPharmaceutical公司的BNP-TLE、Taysha Gene Therapies公司的TGTX-110、TGTX-103等。

另外值得一提的是，自闭症的两款基因疗法也在临床前开发当中。其中，Taysha Gene Therapies与得克萨斯大学西南分校合作，正在研究TSHA-107（TGTX-107），这是一种基于AAV9载体的基因替代疗法，用于治疗包括自闭症谱系障碍在内的神经发育障碍。Sangamo Therapeutics与诺华公司合作研究一种基因疗法由编码锌指蛋白转录因子（ZFP-TF）的AAV组成，该病毒可上调未公开基因的表达，该疗法使用Sangamo开发的的ZFP-TF基因组调控技术，治疗自闭症谱系障碍、智力障碍和其他神经发育障碍。

2

递送载体中AAV9为主流，此基础上不断开发

根据对载体类型特别是腺相关病毒（AAV）血清型的分析，AAV9是中枢神经系统疾病临床阶段基因疗法的重要递送方式，占比约为27%。公开了载体信息的临床前中枢神经系统疾病基因疗法中，AAV9同样占据主流地位。AAV9在治疗神经系统疾病的治疗开发方面占据主要地位的部分原因为：它可以穿越血脑屏障以靶向中枢神经系统，已被证明可以转染星形胶质细胞和神经元。未来将持续保持在中枢神经系统疾病基因疗法递送中的重要地位。

同时，针对AAV9进行的创新也在不断进行中，如2021年12月发表于Nature子刊上的研究中，来自加州理工学院的Viviana Gradinaru教授团队通过对AAV9血清型进行衣壳改造，开发的AAV.CAP-B10变体可高效穿越血脑屏障，靶向神经元，同时降低肝脏富集程度，为脑部疾病提供一种潜在的更安全有效的选择。

3

蛋白表达类基因疗法的比例上升

中枢神经系统疾病基因疗法治疗机理中，主要有两部分，一部分基因疗法导入致病基因的健康拷贝，这部分疗法被划归为基因替代类；另一部分基因疗法旨在表达具有治疗益处但与缺陷基因相关性较低的蛋白质，这部分基因疗法被划归为蛋白表达类。通过对临床阶段公布了治疗机理的中枢神经系统疾病基因疗法进行分析发现，临床1期蛋白表达类基因疗法的数量相对于2、3期占比有所增加。临床1期中蛋白表达类占比约为70%，而临床2、3期中蛋白表达类占比约为17%。

临床1期中的8款蛋白表达类基因疗法有5款针对的适应症为阿尔茨海默病和帕金森病。阿尔茨海默病和帕金森病的致病机理复杂，复杂机理导致缺乏改变疾病进程的疗法。其中，LEXEO Therapeutics开发的LX1001是一种基于AAV的在研基因疗法，旨在将保护性载脂蛋白E2（APOE2）基因传递到携带两个APOE4拷贝的阿尔茨海默病患者的中枢神经系统中，表达载脂蛋白E2，以阻止或减缓疾病进展，公司预计2022年下半年发布中等剂量队列（队列2）的初始数据和队列1的额外12个月随访数据。

4

3种给药技术、创新辅助技术被开发

中枢神经系统疾病基因疗法给药方式主要分为三大类：脑部注射、鞘内注射和静脉注射，目前这三类给药方式在临床阶段的占比并无太大差异。静脉注射对于递送载体的要求较高，需要载体可以有效穿越血脑屏障，将药物递送至中枢神经系统。脑部和鞘内注射虽然可以直接将疗法递送至中枢神经系统，但如何检测药物精准递送至大脑仍为一大挑战。

如何实现中枢神经系统疾病的精准递送仍为业界的一大挑战，创新辅助技术也在不断发展。在药明康德内容部的“迅猛新分子”系列访谈中，AskBio公司中枢神经系统基因疗法临床开发副总裁Amber Van Laar博士表示，通过核磁共振（MRI）成像监测药物递送至大脑是一个重大的技术飞跃，它允许神经外科医师将药物直接、准确和一致地递送到受特定疾病影响的脑区。

总结而言，基因疗法正在不断涌现出新的技术，以为广大中枢神经系统疾病患者群体提供新的治疗希望。希望未来能有更多疾病被真正治愈，解决患者未满足的治疗需求。

参考文献：

[1] Lysogene Provides Clinical Update on AAVance Phase 2/3 Clinical Trial with Gene Therapy LYS-SAF302 for the Treatment of MPS IIIA at the 25th Annual ASGCT Meeting. Retrieved 2022-05-19, from https://www.businesswire.com/news/home/20220517005897/en

[2] Taysha Gene Therapies Receives Orphan Drug Designation from the European Commission for TSHA-120 for the Treatment of Giant Axon Neuropathy (GAN). Retrieved 2022-05-04, from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/05/03/2434345/0/en/Taysha-Gene-Therapies-Receives-Orphan-Drug-Designation-from-the-European-Commission-for-TSHA-120-for-the-Treatment-of-Giant-Axon-Neuropathy-GAN.html

[3] Taysha Gene Therapies Reports Positive Clinical Efficacy and Safety Data for High Dose Cohort and Long-term Durability Data for TSHA-120 in Giant Axonal Neuropathy. Retrieved 2022-02-01, from https://www.businesswire.com/news/home/20220131005317/en

[4] Helixmith Announces VM202 (Engensis®) Presentation at New York Academy of Sciences "Advances in Pain" Meeting on May 3, 2022. Retrieved 2022-05-03, from https://www.prnewswire.com/news-releases/helixmith-announces-vm202-engensis-presentation-at-new-york-academy-of-sciences-advances-in-pain-meeting-on-may-3-2022-301536808.html

[5] 中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. from http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

[6] AveXis presents AVXS-101 IT data demonstrating remarkable increases in HFMSE scores and a consistent clinically meaningful response in older patients with SMA Type 2, Retrieved March 24, 2020, from https://www.novartis.com/news/media-releases/avexis-presents-avxs-101-it-data-demonstrating-remarkable-increases-hfmse-scores-and-consistent-clinically-meaningful-response-older-patients-sma-type-2

[7] FDA Grants Orphan Drug Designation to SBT101, the First Investigational AAV-Based Gene Therapy for Adrenomyeloneuropathy (AMN). Retrieved 2022-03-16, from https://www.businesswire.com/news/home/20220315005309/en

[8] Passage Bio Presents New Interim Clinical Data for Patients with GM1 Gangliosidosis in Imagine-1 Study at 2022 WORLDSymposium. Retrieved 2022-02-12, from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/02/11/2383828/0/en/Passage-Bio-Presents-New-Interim-Clinical-Data-for-Patients-with-GM1-Gangliosidosis-in-Imagine-1-Study-at-2022-WORLDSymposium.html

[9] Freeline Presents on Its Fabry and Gaucher Disease AAV-Based Gene Therapies at the 18th Annual WORLDSymposium™. Retrieved 2022-02-10, from https://www.biospace.com/article/releases/freeline-presents-on-its-fabry-and-gaucher-disease-aav-based-gene-therapies-at-the-18th-annual-worldsymposium-/

[10] Sangamo Therapeutics Announces Updated Preliminary Phase 1/2 Data Showing Tolerability and Sustained Elevated α-Gal A Enzyme Activity in Patients With Fabry Disease. Retrieved 2022-02-08, from https://www.businesswire.com/news/home/20220207005059/en

[11] PTC Therapeutics Receives Positive CHMP Opinion for Upstaza™ for the Treatment of AADC Deficiency. Retrieved June 15, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ptc-therapeutics-receives-positive-chmp-opinion-for-upstaza-for-the-treatment-of-aadc-deficiency-301551996.html

[12] Corporate Presentation. Retrieved June 15, 2022, from https://www.lysogene.com/wp-content/uploads/2022/04/Lysogene-Corporate-Presentation-Jan31.pdf

[13] LEXEO THERAPEUTICS ANNOUNCES POSITIVE INITIAL DATA FROM ONGOING PHASE 1/2 CLINICAL TRIAL OF AAV-BASED GENE THERAPY CANDIDATE LX1001 IN PATIENTS WITH ALZHEIMER’S DISEASE. Retrieved June 16, 2022, from https://www.lexeotx.com/post/lexeo-therapeutics-announces-positive-initial-data-from-ongoing-phase-1-2-clinical-trial-of-aav-based-gene-therapy-candidate-lx1001-in-patients-with-alzheimers-disease/

[14] Goertsen, et al., (2019). AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset. Nature Neuroscience. https://doi.org/10.1038/s41593-021-00969-4