2022年6月21日是第22个世界冻人日，也恰逢中国农历夏至节气。在这个炎热的日子里，我们需要再次关注逐渐被冻结的群体。

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渐冻，世界五大绝症之一

渐冻，即肌萎缩侧索硬化（ALS），它是一种神经退行性疾病，主要表现为四肢和躯干肌肉的肌肉无力和萎缩，逐渐失去运动功能，如冻结。该病进展迅速，可使患者逐渐瘫痪直至死亡。大多数患者死于呼吸肌无力引起的呼吸衰竭，平均预期寿命约为2~5年。

据估计，ALS全球发病率约为十万分之二。ALS病因尚不清楚，5%~此外，10%的病例等因素外，10%的病例与遗传有关。

这种疾病与癌症、艾滋病、白血病和类风湿性疾病有关，被世界卫生组织列为世界五大绝症。我们熟悉的物理学家霍金、武汉金银潭医院院长张定宇、京东副院长蔡磊都是渐冻患者。

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疾病进展迅速VS新药开发缓慢

不幸的是，世界上治疗这种疾病的手段和药物仍然非常有限，而且大多数都是为了控制症状，无法完全治愈。因此，目前的临床治疗方案一方面是为了延缓疾病的进展，另一方面是为了提高患者的生活质量而配置呼吸机和眼动仪。

到目前为止，有两种主要的临床应用药物可以干预疾病的进程。第一个是1996年的美国FDA经批准的利鲁唑（Rilutek）口服药；第二个是2017年的美国FDA依达拉奉（Edaravone）。

1999年，赛诺菲利鲁唑片剂在中国上市，其商品名称为力如太。鲁南贝特制药、江苏恩华制药、万特制药(海南)生产国产利鲁唑。

利鲁唑通过抑制大脑中神经递质（谷氨酸和天冬氨酸）的释放，抑制兴奋性氨基酸的活性，稳定电压依赖性钠通道的失活状态，发挥其神经保护作用。研究表明，利鲁唑可以降低兴奋性递质的毒性，提高细胞存活率，从而达到治疗目的。利鲁唑可以延长生存期2~三个月，但是没有报告对肌肉力量、神经功能有好处。目前，利鲁唑片剂是国内临床临床临床上的主要口服药物。

伊达拉奉是一种脑保护自由基清除剂。临床上主要用于预防脑梗死的进展，缓解伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡和脂质过氧化，清除自由基，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞和神经细胞的氧化损伤。它在改善急性脑梗死引起的神经症状、日常生活能力和功能障碍方面发挥着重要作用。

2001年，日本田边三菱制药2001年首次获批上市，用于治疗中风。2017年5月5日，药物静脉注射剂型获得FDA治疗批准ALS，这是继利鲁唑20多年后首次获得批准ALS研究表明，这种药物的作用机制是通过减少氧化应激来延缓疾病的进展。

2022年5月14日，美国FDA依达拉奉批准口服（Radicava ORS）上市，用于治疗ALS，病人的用药方式更加灵活。

然而，依达拉奉对早期发病和疾病进展迅速的患者是有益的，但是否能延长生存期还不清楚。

经过多年的利鲁唑和依达拉奉应用，ALS新的治疗药物终于迎来了。2022年6月13日，加拿大卫生部（Health Canada）有条件批准Amylyx制药公司的Albrioza（又名AMX0035，PB-TURSO），用于治疗ALS，这是Albrioza世界上第一个监管批准。临床数据显示，无论是作为单一药物治疗还是添加到单一药物治疗ALS与安慰剂组患者相比，现有的治疗方案，Albrioza治疗组患者在功能结果方面表现出统计意义和临床意义的改善。

这次批准的条件之一是Amylyx公司需要进行验证性临床试验，以便进一步验证Albrioza在ALS病人的疗效。目前，公司已开展了名为PHOENIX全球三期临床试验预计将招募约600人ALS病人。试验的主要目的是评估患者的生存和功能。Amylyx预计这项临床试验将在2024年获得最高结果。

同时，Albrioza还在接受美国FDA和欧盟EMA审查FDA已将Albrioza为进一步审查相关临床研究的附加分析，审查周期延长3个月至2022年9月29日。

到目前为止，美国FDA已批准多款ALS药物治疗，但都是利鲁唑和依达拉奉的不同制剂，如Exservan(利鲁唑口腔膜剂)Rilutek(利鲁唑片剂)Tiglutik(利鲁唑混悬剂)Radicava（edaravone，静脉注射液)，Radicava ORS(依达拉奉口服混悬液)。除此之外，没有新药。

与疾病的缓慢，与疾病的快速发展形成鲜明对比。

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新疗法的出现，ALS患者迎来曙光

近年来，随着医学技术的不断发展，细胞疗法和基因疗法也逐渐应用于渐冻症的治疗。

研究表明，干细胞用于治疗ALS明显优势：干细胞具有分化为神经元样细胞和相关支撑细胞的能力，可以替代渐冻症中丢失的神经元和功能较差的星形胶质细胞；移植干细胞可以通过释放神经保护性营养因子和免疫调节物质来防止现有运动神经元的退化，改变渐冻症的有毒微环境。与其他干细胞相比，间充质干细胞因其来源丰富、采集方便而被广泛采用。

这方面进展很快BrainStorm的NurOwn，这是自体干细胞疗法，被认为是世界上第一个上市的ALS干细胞疗法。然而，它III临床数据显示，主要终点指标和关键次要终点未能达到。BrainStorm人们认为，这种药物对轻的患者有许多积极的影响，BrainStorm坚持要求FDA继续审查。

另一种值得注意的干细胞疗法是韩国Corestem公司的NeuroNata-R，该药物于2014年在韩国获得治疗批准ALS。

此外，基因治疗也是一种极具潜力的治疗方法，其主要策略包括反义寡核苷酸（ASOs）、RNA干扰（RNAi）、基因编辑、腺相关病毒（AAV）基因递送等。

ASOs和RNAi都是通过目标信使RNA介导降解，然后减少靶基因的表达，发挥作用。这两种策略主要针对家族性渐冻症，有明显的突变基因，如SOD1、C9ORF等等。理论上，只要消除突变基因，逐渐冻结的症状就会得到缓解，甚至完全恢复。

基因治疗进展最快的是Biogen/Ionis开发的针对SOD1的ASO药物tofersen。2021年10月17日，渤健宣布，tofersen治疗ALS的III临床未达到主要终点(改进)ALS功能评定量表[ALSFRS-R]从基线到第28周的变化)，然而，在生物活性和临床功能的多个次要终点和探索性测量中发现了这一点tofersen趋势。而且，早期开始tofersen治疗可导致SOD1-ALS多个指标的运动功能、呼吸功能、肌力和生活质量下降较少。

此外，tofersen还有一项III期试验（NCT针对尚未发展的0485698正在进行中ALS的SOD突变患者，即探索tofersen的ALS预防作用。tofersen最终能否获批ALS适应症，针对哪一类？ALS人群，还需要看Biogen/Ionis与FDA的沟通以及tofersen其它临床数据进展。

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结语

渐冻症是一种罕见的疾病。与其他疾病相比，患者数量少，市场空间有限。面对漫长的研发期和巨大的投资，企业似乎不容易收回成本甚至赚钱。因此，很少有企业对此类疾病感兴趣，这也是所有罕见疾病领域面临的问题。

不过，我国目前有近20万ALS病人，他们的声音已经被越来越多的人听到了。近年来，国家也增加了对罕见疾病领域的关注和支持。我相信未来会有更多的企业加入这条轨道，并将逐步满足巨大的临床需求。

参考资料：

易欧网：渐冻人孤儿药依达拉奉狼来了，国内制药企业如何应对？

中国科学院中国科普博览会:冻结的渐冻生活，看科学家如何为他们解冻

丰硕创投：渐冻症的解冻希望在哪里？ALS梳理临床管道和临床前融资项目

生物谷：渐冻人口服新药！三菱田边边缘Radicava ORS(依达拉奉口服混悬剂)获美国FDA批准!

生辉:干细胞疗法治疗渐冻症III期间临床数据不佳，初创股价暴跌70%