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2000年，国际在丹麦举行ALS会议正式将每年的6月21日视为世界冻人日。2014年仲夏，一款名为冰桶挑战的游戏风靡全球，随着众多科技、影视、商业明星的形象通过社交媒体广泛传播，也让鲜为人知的渐冻疾病成为当时的流行词汇。

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五大绝症之一

大约4万人影响中国

渐冻症是肌萎缩侧索硬化症（ALS）”的俗称。ALS它是一种致命的神经退行性疾病，其特征是脑和脊髓运动神经元的进行性退化。这种疾病主要是由运动神经细胞的进行性退化引起的。随着时间的推移，它的发病过程可以从局部扩散到全身：起初，它可能只是无法用手握住筷子，然后患者的腿部和手部肌肉开始萎缩，逐渐失去工作能力和自理能力。随着时间的推移，言语障碍和消化道肌肉功能异常会导致进食困难。最后，呼吸系统的肌肉也开始萎缩，患者很容易因呼吸衰竭而死亡。

著名的物理学家霍金先生21岁ALS，全身瘫痪，不会说话，唯一能动的地方就是两只眼睛和三个手指。

ALS这是一种相对较小的运动神经元疾病。此前国际统计的患病率约为4-6/10万人。然而，中国还不是很准确ALS流行病学调查数据。2021年，北京大学第三医院范东生教授团队根据患者医保数据进行了统计预测，估计中国大陆患病率为2。.97/10万，也就是说，我国ALS可能有近4万名患者。

虽然发病率很低，但是ALS这种疾病进展很快。大多数患者的平均生存时间只有3-5年，90%的患者在发病后5年内死亡，生存率甚至低于癌症，给家庭和社会带来了巨大的经济和心理负担。他们被世界卫生组织列为五种绝症之一。

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发病机制扑朔迷离

FDA只有两种药物获批

目前，ALS病因尚不清楚，只有5-10%的患者有明显的遗传因素。成年型为常染色体显性遗传，青年型可为常染色体显性或隐性遗传。超氧化物歧化酶位于21号染色体（SOD）突变是最常见的。其他90%-95%是散发性病例。对于这些患者来说，毒物接触、病毒感染和自身免疫功能异常都是已知的致病因素，但发病机制尚不清楚。

长期以来，ALS没有特效治疗药物。临床上，ALS治疗方法主要是提高患者的生活质量，延缓疾病的进展，包括一系列综合治疗方案，如通过药物改善神经功能、营养支持、康复理疗和心理支持治疗。

目前，全球获得FDA治疗批准ALS只有两种药物，利鲁唑（Riluzole）和依达拉奉（Edaravone）。20世纪90年代，利鲁唑被批准用于临床，而依拉达奉则于2017年上市。

1996年获得利鲁唑片剂FDA批准上市是第一次上市FDA治疗批准ALS药物。其机制可以简单地概括为：通过降低谷氨酸水平来减少对运动神经元的损害。谷氨酸是一种在神经细胞和运动神经元之间传递信息的兴奋性神经递质。1999年，利鲁唑被特别批准进入中国市场，并于2017年被列入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药物目录（2017年版）。然而，由于利鲁唑的疗效非常有限，患者的活动功能和生存率没有显著提高，因此上市后的总体收入较差。

利鲁唑之后，很长一段时间都没有新的治疗方法ALS直到20年(2017年)，FDA批准了日本三菱田边制药ALS依达拉奉注射液。依达拉奉是一种被认为可以缓解氧化应激影响的自由基清除剂，这可能是一种可能的ALS疾病发作和疾病进展的关键因素。依达拉奉的抗氧化作用可以为神经系统提供神经保护作用，并可能延缓疾病的进展。

目前，利鲁唑和依达拉奉都已进入国家医疗保险目录，药品的可及性得到保证，也显示了国家对罕见病小群体的关注。

除上述两种传统药物外，患者迫切需要创新的治疗选择。生物医学产业也在探索创新ALS治疗方法。近年来，全球研发主要集中在两个方面：一是针对传统药物的剂型改良；二是开发细胞、基因疗法。

由于ALS随着病情的进展，患者在不同阶段会有不同程度的吞咽困难，因此利鲁唑的剂型改良一直在推进。就在利鲁唑口服片上市23年后，利鲁唑口服液于2018年9月在美国获得FDA批准上市。与传统的片剂剂型相比，利鲁唑口服液有助于提高患者的依从性。

然后，利鲁唑口腔膜剂也在美国上市(2019年11月)。它只需要放在病人的舌头上，不需要液体或食物就能很快溶解。其剂型的特殊性将是难以吞咽或无法吞咽ALS患者提供更有意义的治疗选择。

2017年获批的依达拉奉注射液需要每天静脉滴注，需要长期用药ALS病人极不方便。所以三菱田边一直在积极开发依达拉奉口服液。

2022年5月17日，FDA批准三菱田边依达拉奉口服液Radicava ORS（edaravone，依达拉奉，口服混悬剂)上市。Radicava ORS可提供灵活的给药选择(口服或通过喂食管服用)，无需调整剂量，患者可在家服用。

随着分子生物学技术的发展，除了改进传统药物的剂型外，一些更具颠覆性，有望治愈ALS反义寡核苷酸疗法、基因疗法、干细胞疗法等创新疗法也在探索中，但大多处于临床早期。

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争议药物

Albrioza

虽然针对ALS药物开发非常缓慢，但最近仍有好消息。6月13日，Amylyx Pharmaceuticals（以下简称Amylyx）加拿大卫生部已批准其药物Albrioza(苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方)有条件上市治疗ALS。Albrioza是首个在ALS这也是该产品在世界上首次获得批准。

值得注意的是，早在2021年12月29日，FDA已宣布接受和优先审查Albrioza（又称AMX0035）用于治疗ALS新药申请。这个申请是基于CENTAUR测试数据是25个临床试验中心进行的随机、双盲和安慰剂对照II评估了137个临床试验ALS病人。结果表明，接受Albrioza受试者的治疗ALSFRS-R （即ALS功能评估量表)24周内平均得分提升24周.32分。另外，接受Albrioza与安慰剂组相比，患者的中位生存时间也延长了6.5个月。

但是因为实验P值为0.034，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会认为不太有说服力。最后，专家组持有6:4的反对意见，认为目前的研究成果不足以支持AMX有效性结论0035。

目前AMX0035还在接受FDA最终审批决定将于今年9月举行。

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结语

多年来，因为ALS患者数量相对较少，治疗药物研发难度相对较高，这使得很多制药公司望而却步，导致包括ALS在大多数罕见疾病领域，有巨大的需求没有得到满足。随着科学技术的进步和创新药物研发政策环境的改善，越来越多的制药企业正在看到这种少数民族性疾病。毫无疑问，在前进的道路上会有很多失败和怀疑，但至少这样做ALS病人带来的勇气和希望。

霍金先生正在谈论他自己ALS他曾经说过，他对自己的疾病没有多少感情。他试图像正常人一样生活。不要考虑自己的身体状况，也不要后悔因为身体原因不能做的事情。在此，我们也呼吁社会ALS病人更有耐心和宽容，能以平常心对待身边的病人，帮助病人更积极地面对疾病。

参考：

1.Chen L,Xu L,Tang L,Xia K,Tian D,Zhang G,Wang Y,Yu Z,Ma J,Zhang Y,Wang F,Sun C,Zhang G,Fu J,Jiao L,Yilihamu M,Wang S,Zhan S,Fan D. Trends in the clinical features of amyotrophic lateral sclerosis: A 14-year Chinese cohort study. Eur J Neurol. 2021 Sep;28(9):2893-2900. doi: 10.1111/ene.14943. Epub 2021 Jun 25. PMID: 34048130.

2.Mitsubishi Tanabe Pharma America Announces FDA Approval of RADICAVA ORS? (edaravone) for the Treatment of ALS.

3.Radicava and Radicava ORS Prescribing Information.Jersey City,NJ: Mitsubishi Tanabe Pharma America,Inc.; 2022.

4.Amylyx Pharmaceuticals Announces Health Canada Approval of ALBRIOZA? for the Treatment of ALS.

5.New Initiative to Develop Personalized Therapies for People with Rare Genetic Forms of ALS. Retrieved May 31,2022