请注意，当家中的老人手颤抖、动作缓慢、步伐混乱时！这些可能是患有帕金森病的老年人（Parkinson’s disease）标志！帕金森病是一种慢性中枢神经系统退行性疾病，通常发生在50-70岁的老年人身上。一些熟悉的名字，如人民作家巴金和拳击手阿里，被诊断为帕金森病。然而，到目前为止，帕金森病还没有完全治愈，因此科学家们迫切需要开发有效的帕金森病治疗方法。根据以往的科学研究成果LRRK帕金森病与基因变异有关LRRK2.靶点治疗也在不断发展。最近，由于Denali Therapeutics主导，靶向LRRK小分子药物2DNL201b研究成果发表在《科学》杂志上Science Translational Medicine上。积极的研究结果也给帕金森病患者带来了新的治疗希望。

DN201是一种选择性，腺苷三磷酸（ATP）竞争，潜在的first-in-class血脑屏障渗透口服小分子药物。DN201靶向LRRK2蛋白，而LRRK激酶活性增加引起的溶酶体破坏被认为是帕金森病的主要病因之一。

本文临床前模型实验结果表明，DNL201可以降低LRRK2激酶活性，增强老鼠原生星状胶质细胞和戈谢病的活性（Gaucher disease）患者成纤维细胞内溶酶体的功能。长期以药理相关剂量食用蟹猴（Cynomolgus macaques）身上使用DN201时，没有观察到不良反应。

论文发表的临床一期和一期b试验包括122名健康受试者和28名帕金森病患者。无论是单剂还是多剂，DNL201给药时，观察到LRRK2激酶被抑制，没有不良反应，所有这些都被观察到LRRK2.下游溶酶体生物标志物的影响和变化。这些现象表明DNL201在抑制LRRK2.激酶的特异性。此外，研究人员还在健康受试者和帕金森患者的脊髓液中发现了大量的脊髓液DNL201，此与DNL201血脑屏障的渗透特性是一致的。

支持这些研究数据DNL201借着靶向LRRK2改善溶酶体功能，从而治疗帕金森病的假设。在安全、耐受的药物剂量下，观察到的现象是很重要的。

Denali日前宣布与渤健（Biogen）合作，即将进行LRRK2激酶抑制剂的小分子药物BIIB122（DNL151)LUMA临床2b期试验。以安慰剂为对照组的多中心、随机、双盲对照组b预计将招募640名患有早期帕金森病的患者。

参考资料：

[1] Jennings,Danna et al. (2022) Preclinical and clinical evaluation of the LRRK2 inhibitor DNL201 for Parkinson's disease. Science translational medicine 14(648): eabj2658. DOI:10.1126/scitranslmed.abj2658

[2] Denali Therapeutics and Biogen announce initiation of phase 2b study of LRRK2 inhibitor in Parkinson’s disease. Retrieved June 14,2022 from https://www.denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=8866