作者：隔壁老赵

新冠口服药，是兵家必争之地。

不幸的是，现阶段这仍然是国内制药企业无法企及的高地。

在被外资牢牢控制的领域，国内制药企业闯入并分一杯羹并不容易。

站在目标上，适应症的方向，将成为决定未来成败的关键。

在第一款国产口药的归属水落石出之前，行业暗地里的较量还在继续。

也许离终点只有100米远，但长跑比赛才刚刚开始。

新冠口服药竞赛

目前，新冠口服药业已被外资药企牢牢控制。

目前，惠瑞、默沙东、礼来三家制药公司的口服药已在中国以外地区获批上市。还有一种吉利德瑞德西韦注射液，可用于美国、欧洲、日本等地的重症患者治疗。

6月15日，日本厚生劳动省宣布，盐野义新冠口服药物Zocova将于本月22日被告知是否可以上市。

临床数据的表现，让外资药企在疫情期间赚了不少钱。

2022年一季度，来自新冠药物的辉瑞、默沙东、吉利德收入分别为14.7亿美元，32亿美元，15亿美元。

辉瑞在中国Paxlovid是唯一被批准上市的口服药，并已暂时纳入医保基金支付范围。而且到目前为止，国产药总是一片空白。

尽管辉瑞的Paxlovid全球销售收入低于预期，但面对如此有吸引力的市场，国内制药企业「坐不住了」。

目前，君实生物、真实生物和开发药业都在为「第一款国产口服药」在厌倦了奔波之际，又有药企宣布加入战局。

6月5日，科兴制药发布公告称，为加快其新冠口服药的推广，SHEN26项目，公司全资子公司与信立泰签约CDMO技术服务(包括但不限于药品注册阶段的技术转让、临床样品生产等)及委托加工原料药、制剂。

科兴制药方面说，SHEN药学和非临床研究工作已经完成。

不仅如此，目前处于不同临床研发阶段的新冠小分子药物，如前沿生物、歌礼制药、先声制药、众生制药、云顶新耀等。

国产药上市有点难

虽然国内大部分口服药物仍在临床前研究中，但制药企业对这一领域的渴望也是肉眼可见的。

然而，国内制药企业面临的实际问题是「真的很难上市」。

5月24日，君实生物宣布，其对比新冠口服药PAXLOVID轻中度早期治疗COVID-19高风险患者III主要研究的终点是临床研究。

本项目的临床试验被视为君实生物口服药物（VV116）上市的「捷径」。不过，上述消息发布至今已近一个月，从公开资料来看，这一试验结果，仍未得到监管部门的认可和回应。

卫生界联系君实生物询问药品上市的进展程度，没有得到明确答复。

同样，4月6日，开拓制药公司还公布了新冠肺炎非住院患者治疗轻中症的普克鲁胺III到目前为止，全球多中心临床试验的关键数据结果还没有进展。

本周有传言称，开发药业已与国药集团签署合作协议。然而，该公司尚未证实这一消息。

在上市前的最后100米处，国产新冠口服药被卡住。

最终「国产首款」目前，花落谁家都止步于各种猜测。

据业内人士介绍，上海疫情已明显好转，全国新增确诊患者数量也保持在较低水平，因此监管部门审批动力不强。

「去年也是如此，疫情不那么紧张，临床审批速度很慢。」上述人士说。

口服药不是最好的解决办法？

在没有更好的药物出现之前，辉瑞的Paxlovid是目前世界上应用最广泛的新冠口服药之一。

国家卫生健康委于2022年3月14日发布《新型冠状病毒诊疗方案(试行第九版)》，首次将辉瑞Paxlovid治疗方案疗方案，用于轻度和普通型患者，并伴有进展性高危因素。

据悉，首批进入中国市场的辉瑞口服药品约2万箱，在吉林和上海的疫情防控中发挥了重要作用。

3月20日，一万箱辉瑞Paxlovid同日，1000箱Paxlovid还运到上海新冠肺炎医疗物资保障基地。

根据广为流传的专家交流会议纪要，中国计划储备10万箱。根据疫情的发展，储备可能会有相应的调整。

不过，在病毒专家常荣山看来，「新冠口服药不是最好的解决方案」。

据外媒报道，一些患者正在服用Paxlovid之后，又出现了复阳的现象。

此外，对于口服药企业来说，开拓新的适应症范围也是一道难以突破的屏障。

Paxlovid对于有重症风险的感染者，但在治疗轻症时，效果并不明显。6月15日，辉瑞宣布将暂停Paxlovid试验标准风险患者。

常荣山说，Paxlovid它被公认为新冠口服药效果最好，如果它有的话「问题」，其它药物的效果可见一斑。

靶点之争

目前，以辉瑞和默沙东为代表的两大阵营已基本形成，从全球上市或正在研究的新冠口服药。

这两个阵营之间的竞争也同时拉开了3个CL（辉瑞）与RdRp(默沙东)靶点之争。其中33CL蛋白酶是新冠病毒复制所必需的酶，因此也成为口服药物最热的靶点。

华创证券认为，从整体来看，3CL抑制剂的疗效和安全性优于抑制剂RdRp。

常荣山也指出，目前3CL它被认为是最有效的目标，而且RdRp目标并不是制药企业研发的主流方向。RdRp在病毒的生命周期中没有发挥作用CL因此，即使抑制了病毒的复制，病毒仍然可以在细胞中复制一部分，并组装成成熟的病毒颗粒。

此外，常荣山还认为，如果大量使用不完全有效的药物，就会对其进行筛选RdRp抗性毒株，从而导致新冠病毒获得更多的人体适应性，在人群中长期存在。

「针对其它RNA病毒，也有相应的RdRp药物」常荣山强调，「然而，研究和开发都没有成功。瑞德西韦对肝脏有一定的毒性。目前在美国只是紧急使用授权书，随时可能被撤销」。

然而，一家制药公司的负责人不同意这一观点。该负责人告诉健康界，3.CL和RdRp多年来，抗病毒药物领域已经发现了两个高度稳定的靶点，因此没有更好的问题。

「瑞德西韦是吉利的RdRp作为靶向药物的代表，这种药物已经覆盖了从轻中症到重症，从成人到儿童的适应症。与安慰剂相比，瑞德西韦可以显著降低87%的住院或死亡风险」上述负责人继续指出，「从效果来看，瑞德西韦还是很不错的『能打』只可惜是注射剂，不方便给药。」

口服药的未来

关于耐药性的问题，上述负责人表示，没有万能药，耐药性是一个普遍存在的问题，因此需要多种治疗方法。

「如有必要，可以尝试使用3CL和RdRp联合用药方式」负责人说。

对此，常荣山表示部分同意，他认为，新冠口服药应该是多靶点联合用药，类似鸡尾酒疗法，单靶点化学药物希望渺茫。

不过常荣山也指出，这种综合疗法未来可能会出现，但现在还看不到。

然而，根据国外期刊发表的研究成果，默沙东口服药物Apilimod、ONO-3307、Camostat、O-195、Brequinar与单药或其他药物单药治疗相比，等药物联合使用时，均表现出较高的抗病毒活性。

研究结果也初步证实了联合治疗策略的发展或治疗新冠肺炎最有希望的手段。

对于新冠口服药的未来，用于治疗「重症」现阶段仍处于盲区。

目前，只有瑞德西韦可用于住院患者（重症患者），但其注射方法在很大程度上限制了药物的发展。在口服药物领域，没有特定的药物可以用于治疗严重疾病。

药企已经开始瞄准这个市场。

在未能扩大轻度疾病适应症后，辉瑞表示，该公司将专注于在脆弱人群中生成进一步的数据，包括给予免疫功能低下的人更长的治疗时间，并探索其他临床机会，如在重度住院患者中的潜在应用。

在国内，前沿生物和泽景制药已经宣布，适合新冠肺炎住院患者或重型新型冠状病毒患者的药物已经获得临床试验许可。

常荣山认为，与治疗轻度患者相比，未来能够治疗重症患者的药物需求更大。