2022年5月13日，美国FDA经礼来公司批准Mounjaro?（tirzepatide）注射作为饮食和运动的辅助手段，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。在2型糖尿病头对头3期SURPASS-在40周的临床试验结果中，与诺和诺德注射用司美格鲁肽相比，它降低了血糖（A1C）而且体重方面表现出优越性。

虽然2型糖尿病治疗领域有8个降糖化合物家族(双胍类、磺酰脲类、格列奈类，α葡萄糖苷酶抑制剂，DPPIV抑制剂，GLP1类似物，噻唑烷和二酮类SGLT2抑制剂)，但治疗2型糖尿病的有效性仍有待提高。目前，许多公司已经安排了双靶点和多靶点激动剂的降糖药物和布局GIP/GLP-1受体双重激动剂，或GIP/GLP-1/GCG全球研发企业共有10家受体三靶激动剂，产品26种。

其中，tirzepatide这是第一个也是唯一一个FDA批准的GIP/GLP-受体双激动剂。如下图所示，tirzepatide（LY3298176）能够与GIPR和GLP-1R二型糖尿病患者的血糖控制和体重控制得到改善，并具有可接受的安全性和耐受性。

图片来源：文献（PMID: 31686879）

鉴于tirzepatide目前，各企业将加大研发力度，这一领域的竞争将越来越激烈，具有先发优势的礼来公司也以专利建设了自己的护城河。

首先，它是最重要的化合物/序列专利。

如上图所示，tirzepatide一级结构以 为基础GIP 氨基酸序列，位于 2（Aib）对于防被DPP生理降解和失活非常重要，可以最大限度地提高螺旋的稳定性。第20位赖氨酸残基通过一个接头和一个接头C为了改善半衰期，每周注射一次脂肪二酸模块。

针对这一结构特点，US以9474为代表的专利权人保护其序列和修改结构，并在独立权利要求1中对序列进行了更具体的限制，限制了侧链长度的广泛范围，并明确保护了权利tirzepatide具体的顺序和侧链结构(如下图所示)。

中国同族的写法比较相似，对tirzepatide保护更准确，因为独立权利要求1的序列保护极其具体，似乎就这个专利权人而言tirzepatide结构改造留下了空间。

但是礼来公司是对的tirzepatide序列保护不限于此。另一个专利家需要保护多个肽链，这些肽链都是用来制备的tirzepatide中间体，这些中间体或tirzepatide序列相似，或为tirzepatide或单独保护侧链结构的序列片段。因此，对于tirzepatide结构改造很可能落入这些中间体的保护范围。

其次，tirzepatide治疗目的也布局了比较全面的申请。

Tirzepatide目前批准的适应症是II类型糖尿病，包括肥胖、心血管风险相关疾病、心力衰竭、非酒精性脂肪肝。

数据来源：医药魔方NextPharma

专利中需要保护的适应症包括：2型糖尿病、改善体重管理、慢性肾病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝病、肥胖和糖尿病肾病，这些都涵盖了临床试验的适应症。

这项专利的美国同族还要求每周2次保护给药剂量.5mg持续4周，然后每次增加2周.5mg将剂量保持在5、10或15mg，每次剂量增加后需要维持4周，这种给药方法也被覆盖FDA批准说明书中的剂量。

除此之外，礼来对tirzepatide制剂成分和给药装置也有专利保护，制剂专利需要保护和保护FDA说明书中相同的成分是有限的tirzepatide注射装置中提供的组合物。

对应于tirzepatide礼来要求保护下图所示的注射给药装置。

专利中的给药装置

此外，礼来还申请了两种保护tirzepatide口服给药装置的专利，一个（见左）到达胃肠道后可扩张，通过胃肠道黏膜扩散吸收药物，另一个（见右）在胃肠道激活并给予胃肠壁，部分降解，其他部位（光滑部位）通过胃肠道排出。

这两项专利打开了作者对生物药物口服制剂的想象，结合诺和诺德斯美格鲁肽片剂的销售以及对生物药物口服制剂的临床预期tirzepatide未来上市口服制剂。

通过浏览tirzepatide我们可以看到以下到以下技术进步：双靶激动剂，产生更好的代谢调节，副作用更少，通过结构转换实现更长的给药间隔，以及更方便的给药方式。tirzepatide2型糖尿病患者的上市可以带来更好的治疗前景。

参考文献：

[1]Bastin M,Andreelli F. Dual GIP-GLP1-Receptor Agonists In The Treatment Of Type 2 Diabetes: A Short Review On Emerging Data And Therapeutic Potential. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019 Sep 30;12:1973-1985. doi: 10.2147/DMSO.S191438. PMID: 31686879; PMCID: PMC6777434.