乌帕替尼VS阿达木单抗！JAK抑制剂更经济，给药方便
发布时间： 2022-06-09 13:35:51
一、自身免疫性疾病的市场份额逐年增加，更多的靶点涌入，TNFα占比减少
自身免疫性疾病是指身体免疫系统对自身成分的免疫耐受性被打破，从而攻击自身器官、组织或细胞，造成损害而引起的一种疾病。根据美国自身免疫相关疾病协会的说法（AARDA）据统计，自身免疫性疾病有100多种，包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、非放射性中轴性脊柱关节炎、银屑病、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎等。
近年来，除了心血管疾病和癌症，自身免疫性疾病已经成为第三大慢性病，患者数量不断增加，市场规模不断扩大。全球自身免疫性疾病药物市场预计将从2019年的20169美元增加到2030年的1638亿美元，其中生物药物的市场份额预计将由2019年的66美元增加。.8%增至2030年的81.4%。
然而，自身免疫性疾病的市场份额逐年增加，这一领域的研发热度将继续升温，这无疑将伴随着更多目标的涌入。近年来，JAK抑制剂、IL-23等目标缓慢上升，导致目标缓慢上升TNFα自身免疫性疾病市场占比逐年下降。
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描药物报告
自身免疫性疾病的治疗包括两个目标，一是缓解症状和维持功能，二是延缓组织损伤的进程。目前治疗 自我治疗 自我治疗 自我治疗 疾病 药物 主要分割 为非甾体 抗炎(NSAIDs)、甾体抗炎(SAIDs)抗风湿药物的改善(DMARDs)三类。近十年来，以细胞因子、受体和信号分子为治疗靶点的靶向生物制剂发展迅速。
药融云《JAK抑制剂全景扫描药物报告JAK抑制剂VS TNFα对比分析了单抗，主要是乌帕替尼（JAK1靶向药物)和阿达木单抗)(TNFα以靶向药物为例。根据荣云数据库的查询，两者都是抗肿瘤药物和免疫功能调节药物。目前，许多适应症已被批准上市。其中，经比较，两者都涉及银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和类风湿性关节炎的适应症。详情请参见下文。
乌帕替尼和阿达木单抗的比较
截图来源:药融云全球药物研发数据库
二、乌帕替尼类风湿性关节炎3期临床效果在阿达木单抗中，整体安全性相当大
SELECT-COMPARE多中心、随机和双盲Ⅲ临床试验的目的是评估和比较RINVQ(乌帕替尼)和安慰剂/HUMIA(阿达木单抗)用于对抗甲氨蝶呤（MTX）中重度类风湿性关节炎成人患者应答不足的有效性和安全性。在此之前，艾伯维已经宣布，经过12周的治疗，第三期临床试验SELECT-COMPARE结果表明，Rinvoq达到了ACR20主要目的是应答和临床缓解。
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描药物报告
新的研究结果表明，与阿达木单抗和安慰剂相比，类风湿性关节炎JAK抑制剂乌帕替尼组在治疗3年内具有较高的临床缓解改善和低疾病活动性。在三年的试验中，使用乌帕替尼的类风湿性关节炎患者中有四分之一以上达到了临床缓解。
在安全性方面，临床表明乌帕替尼没有新的安全威胁，乌帕替尼组的整体安全性与阿达木单抗组相当。然而，值得注意的是，在26周时，类风湿性关节炎患者的比例最高，而带状疱疹和肌酸磷酸激酶升高的类风湿性关节炎患者的比例最高。共有6起静脉血栓形成不良事件，包括2例乌帕替尼组、3例阿达木单抗组和1例安慰剂组。
3.与阿达木单抗相比，乌帕替尼在治疗银屑病关节炎的第12周ACR应答方面表现出非劣效性
SELECT-PsA1研究在281个中心进行，包括非生物学DMARDs反应不好或不耐受PsA1704例患者接受乌帕替尼(15例)mg/d）、乌帕替尼（30mg/d）、阿达木单抗(皮下注射，每隔一周40mg）或安慰剂治疗。
15周治疗后，15周mg/d乌帕替尼组ACR20应答率为70.6%；30mg/d78岁的乌帕替尼组.5%；65%阿达木单抗组；36%安慰剂组；.2%。乌帕替尼的两种剂量均表现为不低于阿达木单抗ACR20应答率。
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描药物报告
四、JAK抑制剂是相对的TNFα单抗具有更经济和便利的优势
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描药物报告
五、JAK抑制剂的安全性问题还没有突破，替代品还没有突破，TNFα单抗存在难度
JAK-STAT 通路不仅介导病理信号通路，还介导人体正常信号转导。JAK2 与自身、JAK1 或 TYK2 配对对红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞聚集刺激因子的信号传递非常重要，因此JAK2.血小板减少和贫血可能导致抑制。JAK在淋巴结和造血组织中主要表达，JAK抑制可能导致 T、NK 和功能性 B 细胞缺乏活性，导致严重的联合免疫缺陷和生命感染JAK临床不良反应与 抑制剂有关。
- 审评风险：
?礼来与Incyte合作的Olumiant、辉瑞的Abrocitinib、艾伯维的Rinvoq都曾遭遇 FDA 延迟审查。
?由吉利德和Galapagos联合开发的JAK选择性抑制剂filgotinib，虽然在欧盟和日本获得批准，但FDA拒绝批准其上市的理由是安全隐患。
- 研发失败：
?Vertex 公司的 Decernotinib 由 于Ⅱ/Ⅲ因中性粒细胞减少而终止研究。
?2021年1月，第一代JAK 抑制剂托法替布上市后的安全性研究ORAL Surveillance没有达到共同的主要目的。
- 黑框警告：
FDA批准的多数JAK抑制剂在标签中添加了黑框警告，托法替尼的说明被添加到标签中。FDA乌帕替尼和巴瑞替尼有严重感染、恶性肿瘤和血栓形成风险的黑框警告，要求增加血栓形成和死亡风险。
六、总结
全面抑制JAK家庭会带来各种副作用，包括感染、贫血、心血管疾病等。，这也限制了第一代JAK抑制剂的临床应用范围。与第一代不同，第二代不同，JAK抑制剂可选择性抑制剂JAK家庭成员在安全性和耐受性方面更有优势，所以他们是选择性的JAK抑制剂已经成为目标的全球发展趋势，艾伯维的乌帕替尼有望成为全球发展趋势best-in-class药物。
JAK抑制剂研究适应症包括银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、斑秃和其他自身免疫性疾病。其中，类风湿性关节炎具有较高的研发热度和成熟度，而斑秃是一种潜在的、值得关注的适应症——世界上有几种类型JAK在治疗斑秃的临床试验中，巴瑞替尼、杰克替尼等抑制剂取得了积极的效果，JAK预计抑制剂将成为斑秃的突破性治疗策略。
虽然目前国内上市的只有芦可替尼、托法替布和巴瑞替尼JAK但是乌帕替尼已经提交了注册申请，阿布昔替尼，Fedratinib、培非替尼等进口品种已经进入三个阶段，未来将在国内JAK抑制剂市场竞争将加剧。另一方面，研发后期国内品种较少。通过优化适应症的差异化布局（如迪哲制药）和疗效安全，国内品种未来可能会取得良好的效果。
近年来JAK抑制剂、IL-23等目标市场的崛起，导致目标市场的崛起TNFα自身免疫性疾病市场占比逐年下降，总体而言，JAK抑制剂是相对的TNFα单抗具有经济性和给药方便的优点，但由于其安全问题尚未突破，在短期内被替代TNFα单抗仍然存在困难。但是基于乌帕替尼等品种良好的循证医学成果，我们仍然对这一目标持乐观态度。