白云山制药：RET临床获取抑制剂FDA批准治疗晚期实体瘤
发布时间： 2022-06-01 19:55:02
引言
2022年5月30日，白云山制药公司宣布，白云山制药总厂于2022年5月29日收到美国FDA同意其RET抑制剂药物——BYS10片用于治疗RET临床试验融合或突变的晚期实体瘤通知函。根据药融云数据，BYS中国的临床试验已经进入中国II期。
BYS10研发阶段
截图来源:药融云全球药物研发数据库
RET抑制剂
RET单通道跨膜糖蛋白受体的基因编码，由大细胞外结构、跨膜结构和细胞内酪氨酸激酶结构组成。N端细胞外区域包含四个钙粘蛋白样本重复序列（CDH1-4)具有丰富的膜近端半胱氨酸结构，这对蛋白质构象和配体的结合至关重要。C由酪氨酸激酶结构域和亚型特异性尾组成的端细胞内结构域。
RET神经萎缩因子衍生于神经胶质细胞系（GDNF）家族配体——（GFLs）配体-共受体复合物结合，然后结合RET在富含胆固醇的跨膜亚结构域(称为脂肪筏)中，混合了具有二聚化和自磷酸化经验的适配器和信号蛋白RET细胞中酪氨酸激酶残基的组合。这些信号蛋白与对接点磷酸酪氨酸1062（pY1062）和pY1096结合，导致RAS/丝裂原活化蛋白酶（MAPK），RAS/细胞外信号调节激酶（ERK），磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT和c-JunN-末端激酶（JNK）激活等信号通路。
RET主要有两种不同的致癌活化方式：（I）由于染色体重排引起嵌合RET融合基因和（II）体细胞或物种突变。这些功能增益的变化导致RET通过配体非依赖性二聚化或单体受体的异常表达或激活。
癌症中的RET
RET 突变会影响各种器官系统的疾病，从先天性结肠病和多发性内分泌肿瘤2（MEN2)甲状腺癌（PTC）非小细胞肺癌（NSCLC）。除了结直肠腺癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和小肠神经内分泌肿瘤外，还有30-70%的浸润性乳腺癌和50-60%的胰腺导管腺癌RET表达式的变化。RET大约2.重排发生.5–73%的散发性PTC患者和1–3%的NSCLC在病人中。最常见的RET融合是PTC中的CDCC6-RET和NCOA4-RET以及NSCLC中的KIF5B-RET。
RET抑制剂药物研发现状
目前针对RET重排和突变药物多为RET 酪氨酸激酶抑制剂。代表性药物是已经上市的药物Blueprint Medicines的pralsetinib和Loxo Oncology的selpercatinib，后者在2019年被收购。
除了上面提到的药物，还有很多国内公司在研发RET抑制剂药物，根据药融云数据，国内研发企业包括海正药业、智健瑞金、首药控股、白云山药业BYS10是目前国内临床进展最快的。
国内RET抑制剂正在研究药物
数据来源:药融云全球药物研发数据库
参考来源：
[1] Progresses Toward Precision Medicinein RET-alteredSolidTumors
[2] RET fusions in solidtumors
三]药融云数据库| https://www.pharnexcloud.com/?zmt-xlyy