与欧美人相比（~15%)，中国的亚裔群体和肺腺癌患者EGFR突变阳性率较高，达到40%~50%。因此，EGFR突变NSCLC在我国领域，治疗一直是专家学者关注的焦点。

EGFR-TKIs已经成为EGFR突变NSCLC重要的治疗方法显著延长了这部分患者的生存时间。其中，以奥西替尼为代表的三代人EGFR-TKI同时靶向EGFR敏感突变和T790M耐药突变，并对CNS病灶疗效确切，临床应用不断增多。目前，奥西替尼已被批准用于EGFR晚期突变阳性NSCLC一线/二线治疗，EGFR突变阳性NSCLC术后辅助治疗。然而，随着治疗时间的延长，几乎所有患者都会面临耐药性的问题，这是国内外医学会议讨论的热点。

2022 ASCO会议上发表了许多关于会议的文章EGFR突变NSCLC临床研究结果。在探索靶向治疗耐药性方面取得了哪些进展？魔方整理了值得关注的临床研究TOP10、能否回答我们面临的临床问题？

NO.1：Pelcitoclax（APG-1252)（Osimertinib）用于治疗EGFR突变NSCLC更新研究结果

报道人：张力

摘要号：9116

注：Pelcitoclax（APG-1252）是一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂。这是一个单臂，多中心，Ib研究包括两个部分:剂量探索和剂量扩展。剂量扩展包括两个队列:1。纳入三代EGFR-TKI耐药患者；2、奥希替尼初治患者。2021年WCLC期间公布了队列1的初步数据。

NO.2：PACE研究-探索可以在奥西替尼一线治疗开始后的第三周检测到血液ctDNA-EGFR突变的EGFR化疗后突变患者增加疗效

汇报人：Jan Alexander Stratman

摘要号：TPS9157

NO.3：奥希替尼联合Sapanisertib（mTOR抑制剂）或Alisertib（Aurora A抑制剂)治疗奥希替尼耐药，EGFR突变NSCLC患者的Ib期研究结果

汇报人：Yasir Y Elamin

摘要号：9105

NO.4：ETCTN加州癌症联盟：奥西替尼联盟Necitumumab治疗EGFR突变NSCLC患者I期研究的最终结果

汇报人：Jonathan W. Riess

摘要号：9014

注：Necitumumab是一种抗EGFR单抗。SQUIRE研究显示，Necitumumab 吉西他滨循顺铂三联疗法可改善晚期鳞状三联疗法NSCLC病人的生存OS提高程度有限，但考虑到鳞癌预后差，治疗进展少，FDA2019年11月批准其上市。ASCO会议期间，宣布了这一点I临床试验的初步结果。RP2D（II临床试验推荐剂量)可以耐受。T790M过去接受过一代/二代EGFR-TKI与单独使用奥希替尼相比，Necitumumab 奥希替尼达到了预期的疗效，并且在EGFR 20ins临床活希替尼耐药的患者和患者中也观察到临床活动。

NO.5：Patritumab deruxtecan(HER3-DXd；U3-1402)EGFR突变晚期NSCLC患者的l期研究

汇报人：Pasi A. Janne

摘要号：TPS3161

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NO.6：Ib/IIa期临床试验AUTOMAN研究：对奥西替尼联合安罗替尼的评价EGFR初治晚期突变NSCLC安全和临床活动的患者

汇报人：Shukui Qin

摘要号：LBA4011

NO.7:一个多中心，一个单组IIb临床研究：评估ASK120067（Limertinib）局部晚期或转移性EGFR T790M突变NSCLC病人的疗效和安全性

汇报人：Baolan Li

摘要号：9106

NO.8:一个多中心，开放标签，单臂IIb临床研究：评估Rezivertinib(BPI-7711)局部晚期或转移性/复发性EGFR T790M突变NSCLC病人的疗效和安全性

汇报人：Shiman Wu

摘要号：9098

注：ASK120067（Limertinib）和Rezivertinib分别是奥赛康药业和时代达药业开发的三代人EGFR-TKI，我国正处于申请上市阶段。

NO.9：Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）在既往奥希替尼治疗失败后，联合奥希替尼用于治疗，c-Met过表达的EGFR突变晚期NSCLC患者的I/Ib期研究

汇报人：Jonathan W. Goldman

摘要号：9013

注：Telisotuzumab vedotin(Teliso-V)是一种靶向c-Met的ADC2022年1月，AbbVie宣布FDA授予telisotuzumab vedotin用于接受或接受含铂治疗后的进展c-Met治疗晚期/转移性高表达的患者EGFR野生型非鳞NSCLC突破性治疗资格。这是基于二期试验。LUMINOSITY数据，在c-Met高表达亚组，ORR达到53.8%。

NO.10：四代EGFR抑制剂BLU-701和BLU-945用于治疗EGFR突变NSCLC患者的I/II期研究

汇报人：Alexander I. Spira

摘要号：TPS9142（BLU-701）

汇报人：Elaine Shum

摘要号：TPS9156（BLU-945、SYMPHONY研究）

在这10项研究中，探索奥希替尼耐药性仍然是重点。EGFR-TKI一线和二线用药后的耐药机制并不完全相同。一般来说，它可以分为EGFR依赖性（on-target）耐药性是指靶点激酶的变化，即使即使TKI激酶激活和信号传导仍然存在，例如：C797S突变、T790M缺失、EGFR还有EGFR非依赖性（off-target）耐药性，主要是指旁路信号通路的激活，例如MET扩增、HER除了组织学转化外，2扩增等。

临床研究的探索遵循对耐药机制的理解。第一个是针对EGFR依赖耐药，如四代，EGFR-TKI——BLU-945和BLU-701，主要靶向T790M/C797S突变。既往数据显示，在奥希替尼一线用药后的耐药机制中，C797S突变约占7%；二线用药后耐药机制，C797S突变约占10%~26%。第二种是联合治疗，1)同时使用早期药物治疗相同的靶点和第三代TKI，或者可以解决或延迟第三代TKI耐药性的发生。例如针对T790M/C797S反式突变患者，一代联合三代EGFR-TKI可以达到一定的疗效，同样EGFR为靶点的Necitumumab联合奥希替尼也是一种探索；2)EGFR-TKI联合另一个目标EGFR非依赖性耐药机制的靶向药物，如MET抑制剂、mTOR3)EGFR联合抗血管生成也是探索的方向。第三是探索新药，比如Patritumab deruxtecan和telisotuzumab vedotin都是ADC类药物，双特异性抗体也是目前正在开发的一种新型治疗方法，这种方法具有克服多种耐药机制的潜力，因此备受关注。

今年的ASCO有关EGFR突变NSCLC研究方向也主要围绕这三个方向，但基本上都在I/II在研究期间，让我们期待是否会有一些突破是否能够推动大规模发展III对当前临床需求进行当前临床需求。