肿瘤治疗，特别是肿瘤免疫治疗，是近年来药物开发的重要方向之一，甚至是我国药物开发的严重同质化；但不可否认的是，肿瘤免疫治疗是未来长期持续的热点方向之一！鉴于此，除PD-1/PD-L1、其他与免疫相关的靶点非常值得开发和深入，如TGF-β靶点及其通道是目前的热点之一。在进展迅速的同时，赛道仍具有跟进意义！

肿瘤（免疫）微环境

介绍TGF-β在这个目标之前，我们应该先谈谈肿瘤微环境的概念。肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME），它是分布在肿瘤细胞周围的动态网络，是指肿瘤基质中的各种细胞，包括成纤维细胞、免疫细胞、间充质细胞、附近区域的间质和生物分子。

在肿瘤免疫微环境中调节免疫抑制网络的细胞亚群包括：肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、树突状细胞(DC)、调节性T细胞(Treg)、髓系抑制细胞(MDSC)自然杀伤细胞(NK)。

图1. 肿瘤微环境缩影（来源：NATURE REVIEWS | CANCER 2016）

肿瘤免疫/TGF-β的作用

生长因子的转化-β（TGF-β），它能促进肿瘤的生长和转移，是在肿瘤形成后，TGF-β免疫抑制有助于肿瘤逃避正常身体的免疫监测功能；但也要注意，在肿瘤早期，TGF-β不但不能促进肿瘤，而且是有效的肿瘤抑制因子。

作为一种非常有效的免疫抑制因子，TGF-β它可以直接或间接作用于免疫细胞，诱导其功能不全或直接凋亡，从而使机体免疫功能低下。TGF-β它能抑制肿瘤组织中各种免疫细胞的增殖分化，表现为：诱导TAMs和TAN极化，阻断DC成熟，促进Treg产生，抑制T还可以招募细胞增殖和活化MDSCs，加强TGF-β肿瘤微环境中信号的促癌作用。

图2. 举例-肝细胞癌中TGF-β的作用指向（来源：Trends inMolecular Medicine 2019）

TGF-β/Smad通路详情

TGF-β，根据其作用，主要来自血小板，TGF-β家族主要分为TGF-β、蛋白质发生在骨形态（Bone Morphogenetic Protein，BMP）、激活素及相关蛋白质。TGF-β相关因素诱导信号反应的模型来自相关因素Ⅱ型（TGF-βRII or TβR-Ⅱ）到Ⅰ型受体（TGF-βRI or TβR-I）激酶再到Smad激活的线性信号通路导致配体诱导转录。目前的研究发现，哺乳动物中存在一些情况。TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3这3种TGF-β含量最高、表达最多的异构体是TGF-β1。

Smads，包括Smad1-8，Smads蛋白在受到TGF-β刺激后进入细胞核，经历反复的去磷酸化循环，从细胞核穿梭回细胞质，再次磷酸化，再次进入细胞核，过程中与一些DNA结合辅因子，完成基因转录调整。

使Smad2和Smad3磷酸化的主要原因是TGF-β亚家族（ALK4，ALK5和ALK7）的I型受体（PS：基于ALK5抑制剂开发较多)Smad3对诱导HSCs激活和促纤维化基因转录非常重要。Smad缺乏会导致脂肪组织中巨噬细胞的表型发生变化，这对脂肪的形成也非常重要。

图3.TGF-β/Smad信号通路

药物开发