文章：南方医科大学Mie

专家审核:江苏大学附属医院李静教授

最近，大阪大学相关研究人员发现，^[1]：免疫检查点抑制剂被广泛用于治疗多种癌症，但它有一个严重的副作用，即1型糖尿病的发作。现在，大阪大学的研究人员发现干细胞疗法可以预防这种副作用。

01不良反应：I型糖尿病

在身体中，大多数早期肿瘤可以通过免疫监测消除，成功逃避免疫系统反应的肿瘤细胞将发展为癌症。其中，肿瘤细胞逃避免疫系统识别的策略之一是增加干扰免疫细胞信号传递的因素——这一过程称为免疫检查点。

例如，程序性死亡配体1（PD-L1）提高免疫系统T细胞受体（PD-1）结合增加，从而抑制T细胞活化，阻碍T细胞参与肿瘤杀伤。使用免疫检查点抑制剂可以逆转这些影响，恢复免疫系统监测和肿瘤细胞杀伤，并成功治疗各种恶性肿瘤。然而，这些方法的靶向治疗可能导致免疫耐受失衡，表现为与免疫相关的不良事件，包括1型糖尿病，其患病率为0.2%和1.4%之间。

1型糖尿病是一种严重的自身免疫性疾病，可导致胰岛内的疾病β当胰岛中的细胞逐渐丧失时β当细胞产生的胰岛素水平下降到所需阈值以下时，就会出现这种情况。这类胰岛素治疗。在许多情况下，β细胞将在几个月内完全丧失。当产生胰岛素的细胞完全丧失时，血糖水平的控制将受到严重损害，导致临床并发症、生活质量损害和预后不良。目前，除注射胰岛素外，还缺乏其他预防或治疗1型糖尿病的策略。

02 间充质干细胞：同时治疗癌症和修复胰岛细胞

间充质干细胞（MSCs）这是最常用的细胞治疗方法。间充质干细胞，又称间充质基质细胞，具有较强的增殖能力和多向分化能力，在合适的条件下可分化为多种细胞。此外，它们分泌的细胞因子和外分泌物具有促进组织再生和抗纤维化活性的作用。人类成体组织的持续再生和功能维持主要依赖于间充质干细胞，它们被广泛应用于治疗各种人类疾病。

来自文献2

大阪大学Emi Kawada-Horitani^[2]研究人员建立了一种接近免疫抑制剂副作用的1型糖尿病小鼠模型，通过尾静脉将人类脂肪源的间充质干细胞注入小鼠体内，并分析了小鼠模型中的胰岛β细胞状况，还研究了注射的间充质干细胞的组织定位和血浆外泌水平。

在建模后的第16天，对胰腺组织学进行了分析，发现大多数接受间充质干细胞注射的小鼠胰岛保持其正常形态和胰岛素热情，而未接受治疗的小鼠胰岛出现变形和部分丧失。胰岛残留在定量胰腺切片中β当发现细胞面积时，发现间充质干细胞组的小鼠胰岛β细胞比未经治疗的小鼠高得多，这证实了胰岛和胰岛上的间充质干细胞β保护和修复细胞。

来自文献2

接下来，研究人员研究了注射的间充质干细胞的组织定位和血浆分泌水平。在胰腺、脾脏和肝脏中充质干细胞在胰腺、脾脏和肝脏中很少或没有荧光标记，而来自间充质干细胞的外分泌细胞在血浆中发现。因此，有人猜测间充质干细胞可以通过分泌相关因素来修复胰岛细胞。

使用间充质干细胞抑制癌症药物的副作用也可以获得一个好处，即间充质干细胞及其分泌因子也可以对癌症起到一定的治疗作用，一举两得。

03 间充质干细胞在抗肿瘤领域的应用

目前，许多临床试验都使用间充质干细胞作为治疗药物，直接抵抗实体肿瘤的进展。

在一些临床试验中，间充质干细胞被用作直接抵抗实体癌进展的治疗产品。

随着研究的进展，研究揭示了间充质干细胞治疗实体肿瘤的潜力。《scientific reports》^[4]一篇关于抑制三阴性乳腺癌的脂肪间充质干细胞分泌的文章（TBNC）在潜在的生长治疗中，研究人员首先获得了干细胞外分泌物。体外实验证实，当外分泌物浓度超过20时mg/ml耐药三阴性乳腺癌细胞会被明显杀死。之后，建立了TNBC小鼠模型证实了三阴性乳腺癌对干细胞外分泌的抑制作用。

文献中的图片4

研究表明，间充质干细胞分泌是一种潜在的乳腺癌生物疗法，可作为其他标准治疗的补充疗法，以提供更好的疗效，而不会产生不良反应。

间充质干细胞疗法在越来越多的临床试验中得到了应用。它不仅可以用来治疗癌症，还可以抑制癌症药物的副作用，为间充质干细胞疗法带来了新的机遇。相信间充质干细胞治疗抗癌药物的副作用会在后续研究中逐渐走向临床。

参考文献：

[1] https://www.sciencedaily.com/releases/2022/05/220505085613.htm

[2] Kawada-Horitani,Emi et al. “Human adipose-derived mesenchymal stem cells prevent type 1 diabetes induced by immune checkpoint blockade.” Diabetologia,10.1007/s00125-022-05708-3. 5 May. 2022.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35511238/

[3] Vicinanza C,Lombardi E,Da Ros F,Marangon M,Durante C,Mazzucato M,Agostini F. Modified mesenchymal stem cells in cancer therapy: A smart weapon requiring upgrades for wider clinical applications. World J Stem Cells2022.(14)54-75

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35126828/

[4] Nadesh R,Menon KN,Biswas L,Mony U,Subramania Iyer K,Vijayaraghavan S,Nambiar A,Nair S. Adipose derived mesenchymal stem cell secretome formulation as a biotherapeutic to inhibit growth of drug resistant triple negative breast cancer. Sci Rep. 2021 Dec 6;11(1):23435.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34873206/