文章：福建医科大学YANG

专家审核:江苏大学附属医院李静教授

CAR-T免疫细胞治疗的发展，掀起了一股新的医药浪潮。自1989年首次提出CAR从那时起，这个概念就发展了CAR-T免疫细胞治疗帮助一些血液癌患者缓解了10年。比如今年年初，Nature发文揭示CAR-T白血病的持续缓解可以在人体内持续10年。

关于CAR-T免疫细胞治疗的未来发展趋势也是讨论的热点。最近，亚洲权威媒体BioSpectrum发文就CAR-T系统总结了细胞疗法的发展过程、产品升级和未来的发展方向，引起了业界的思考和共鸣。

CAR-T细胞疗法的发展过程

1989年，Cross G在人类历史上，三位科学家首次提出CAR这个概念，2008年，Fred Hutchison首次采用肿瘤研究所CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤，证明了这种方法的安全性，2010年，美国首次报道了靶向CD19的CAR-T治疗B非霍奇金淋巴瘤成功病例。

2011年，随着宾夕法尼亚大学的到来Carl June教授的研究取得了重大进展，以及艾米丽成功治疗的事迹，CAR-T免疫细胞治疗也进入了一个新的爆发期。

2017年

美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个CAR-T细胞产品Kymriah上市，开启CAR-T商业化时代发展的 细胞。同年，第二款CAR-T免疫细胞治疗产品Yescarta上市。

2020年

美国FDA批准第三种CAR-T细胞疗法Tecartus上市；

2021

FDA批准了两款CAR-T免疫细胞治疗产品Breyanzi和Abecma上市时，分别用于难治性或复发性B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗。同年，中国批准了亦凯达和贝诺达CAR-T市场上使用的免疫细胞治疗产品均用于难治性或复发性B治疗成人细胞淋巴瘤。

2022年

美国FDA批准了CAR-T免疫细胞治疗产品西达基奥免疫细胞治疗产品B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的细胞产品。

目前，除了不断获批上市外，CAR-T关于细胞产品CAR-T细胞疗法和临床试验的研究也呈爆炸式增长。

下图为PubMed网站上有关CAR-T研究趋势图及细胞ClinicalTrials.gov网站上CAR-T细胞临床试验数量：

CAR-T未来细胞疗法的发展趋势

从获批上市CAR-T从目前正在进行的细胞产品适应症和临床试验可以看出，目前CAR-T细胞疗法可治疗的疾病包括难治性血液系统恶性肿瘤，包括B非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等。

值得期待的是，近年来越来越多的研究正在尝试CAR-T细胞疗法用于治疗早期癌症，并将其扩展到实体肿瘤。鉴于投资高、创新速度快，未来CAR-T细胞领域的突破必然会接踵而至，未来这一领域的主要趋势包括靶点、疾病治疗模式等。

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#靶向实体肿瘤/多靶点CAR-T细胞

目前，CAR-T治疗在血液系统恶性肿瘤中取得了良好的效果，但在实体肿瘤中的应用仍需突破许多问题。这与肿瘤微环境的复杂性有关，如肿瘤靶抗原的困难，CAR-T细胞很难进入肿瘤组织并长期保持活力。CAR-T治疗实体肿瘤还有许多挑战需要解决。

CAR-T治疗的一点之一是肿瘤靶抗原的丧失，这也是肿瘤靶抗原的丧失CAR-T治疗后患者复发的主要原因无法实现长期缓解甚至治愈。因此，解决这一问题的未来解决办法是能否同时开发多个肿瘤靶抗原CAR-T细胞可以防止单个肿瘤靶抗原丧失CAR-T肿瘤细胞不能狙击。

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#“现货”CAR-T细胞疗法

目前，已批准并用于临床试验CAR-T细胞疗法的细胞来源于自体，即，T细胞从患者体内收集，在体外进行改造，以识别癌细胞表面的靶点，然后重新注射到患者体内。然而，这种个性化的过程是复杂的、耗时的和昂贵的，这是非常有限的CAR-T从治疗中受益的患者数量。

科学家们正在讨论如何利用同种异体细胞生产点CAR-T细胞，使其免于上述制备过程，从而为更多的患者提供更快、更可靠、更大规模的现成细胞治疗。

最初，研究人员使用基因编辑工具使同种异体细胞能够在异体环境中使用。然而，基因编辑增加了复杂性和制造成本。因此，在不需要基因编辑的情况下，寻找可用于异基因移植的新型免疫细胞。

正如美国Allogene Therapeutics公司首席财务官Eric Schmidt医生说的是一样的：CAR-T产品将成为未来的发展模式，因为它们可以提前设计和准备，以便以后使用。

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#CAR-T细胞从线治疗到线治疗

截至目前，大部分获批的 CAR-T所有的细胞产品都被用作最终的治疗方法。2022年4月，吉利德获得了美国FDA对Yescarta批准作为治疗复发或难治性B二线治疗细胞淋巴瘤。在此之前，Yescarta只批准用于三线及以上B治疗成人细胞淋巴瘤。

CAR-T免疫细胞治疗的发展将为更多的患者带来生存机会。就像英国一样GlobalData公司高级肿瘤学分析师Paliouras就像医生说的那样:目前的趋势是临床研究越来越多CAR-T早期治疗阶段使用细胞产品，目标是最终使用CAR-T细胞用于新诊断的患者或作为某些血癌患者干细胞移植的替代品。目前，所有批准的 CAR-T 治疗正在研究中，希望将其从仅作为二线甚至更晚的治疗方法转移到一线治疗方法。

小结

CAR-T细胞疗法无疑是现阶段癌症治疗的热点，在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了很大进展。然而，传统的CAR-T复杂的细胞制备过程和对实体肿瘤的疗效低下严重限制了其临床应用。因此，研究人员在许多方面进行了改进，例如开发同种异体点CAR-T细胞产品；改善给药途径和剂量，给药前对患者进行预处理。此外，随着中国公司承担越来越多的责任CAR-T细胞临床试验，预计未来几年中国将在免疫细胞治疗领域发挥主导作用。CAR-T治疗是制药公司最先进的治疗方法，将改变癌症治疗的模式。

参考资料：

[1]https://www.biospectrumasia.com/analysis/98/20237/focusing-on-car-t-cell-therapy-for-solid-tumours.html