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2新冠疫苗获批上市mRNA疫苗的未来前景如何?
发布时间: 2022-05-19 13:34:50

文丨章成

据FiercePharma2021年全球总收入统计TOP20企业名单公布后,强生、辉瑞、罗氏等制药巨头依然牢牢占据榜单。值得注意的是,得益于mRNA疫苗表现良好,Moderna和BioNTech首次进入前20名,实现销售额几十倍增长。新冠肺炎疫情使mRNA该技术首次从实验领域推出产品,并显示出其巨大的价值和潜力mRNA对相关技术产品的关注是前所未有的。

01mRNA疫苗简介

mRNA(核糖核酸酶)是由DNA一种指导蛋白质合成的单链核苷酸。mRNA疫苗治疗的原则是编码一种或多种目标抗原mRNA交付到宿主体内,翻译表达目标抗原,使身体识别抗原产生免疫反应。mRNA研究始于20世纪60年代,由于体外不稳定,缺乏良好的递送系统,研究进展缓慢mRNA在新冠疫苗上市之前,mRNA研究都在实验室里。mRNA疫苗主要分为两种,非复制型mRNA和自扩增型mRNA,非复制型mRNA结构比较简单,包括5‘帽子端,ORF开放式阅读框,5'和3'结构poly A尾部结构(如图所示A),目前,大部分都在研究和上市mRNA疫苗都是这样的。mRNA在此基础上添加可编码代码RNA依赖性RNA聚合酶复合物序列(如图所示)B),可编码病毒蛋白在体内复制扩增,因此自我扩增mRNA高水平的抗原表达可以通过小剂量获得,但缺点也很明显,制备复杂,复制蛋白质可能会带来意外的免疫反应,Arcturus Therapeutics公司发展的自我扩张RNA疫苗 ARCT-154已进入了Ⅲ临床试验。

图1:mRNA疫苗结构

来源:网络,侵删

疫苗通常包括灭活病毒疫苗、病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、DNA比较疫苗技术路线和疫苗接种效果,mRNA疫苗具有以下优点:

1、R&D生产效率高:mRNA面对病毒抗原的变异,可以编码表达全抗原表位,编码不同的抗原mRNA遵循相同的设计和工艺流程,并且mRNA生产不依赖细胞培养,体外转录工艺成熟,合成生产效率高。

2、高安全性:相比较DNA从整合到遗传物质的风险,mRNA疫苗进入细胞后,蛋白质在细胞质中翻译,不会造成插入突变的风险,mRNA易于代谢,对身体危害较小。mRNA病毒成分也不涉及疫苗生产,安全性较高。

3、免疫效率高:mRNA当疫苗进入人体时,表达病毒特异性蛋白不仅可以诱导体液免疫,还可以通过抗原递质引起T细胞免疫。

单独mRNA在体液中,它很容易被酶降解或吞噬系统吞噬,需要穿透细胞膜进入细胞质才能发挥作用。因此,对交付系统的要求很高,通常需要具备以下能力:

(1)可以包裹mRNA通过体内循环系统,循环系统不会被成功地通过体内RNA降解酶或单核-吞噬细胞吞噬;

(2)传递系统与细胞膜具有生物相容性,通过细胞吞咽会使其具有生物相容性mRNA送入细胞;

(3)进入细胞质交付系统可及时释放携带mRNA。

目前开发的递送系统包括脂质纳米颗粒、阳离子脂质体、阳离子纳米乳、聚合物、细胞膜肽和新型药物载体、脂质纳米颗粒(LNP)是目前最主流的配送系统,BioNTech和Moderna公司上市的mRNA疫苗均应用LNP递送系统。

02mRNA疫苗上市及临床进展

2018年全球mRNA药品市场规模为34.32020年,亿美元上升至39.21亿美元,年复合增长率为7%,未来全球mRNA根据波士顿咨询公司发表的声明,药物将保持稳定的上升趋势nature预测子公司的文章,到2035年mRNA与此同时,疫苗的总市场规模达到了120亿美元左右mRNA成功上市的疫苗也将是治疗性的mRNA疫苗和mRNA治疗药物带来市场机会。2020年BioNTech和Moderna两款mRNA疫苗被批准上市,Ⅲ临床试验疫苗保护效果分别为95%和95%94.1%,虽然局部疼痛、头痛等不良反应的发的发生率超过50%,但学术界认为其已知且潜在的好处远远超过不良风险FDA生产公司紧急批准上市的两种疫苗BioNTech和Moderna公司一战成名,2021年销售额分别达到188亿美元和185亿美元,成为热门mRNA行业领军企业,mRNA药物研发包括传染病防治、肿瘤治疗和遗传病治疗。通过梳理两家企业mRNA疫苗管道布局(如表1)mRNA疫苗领域有丰富的管道,主要是预防和控制传染病的疫苗COVID-19主要是流感。

表1:BioNTech和Moderna公司mRNA疫苗研发管道

来源:火石创建数据库

辉瑞、默沙东、赛诺菲四大疫苗行业巨头GSK长期占据全球主要市场份额mRNA一方面,通过合作收购式深化行业布局,如辉瑞瑞Biontech合作的BNT162b2为其2021年带来367.81销售额为亿美元,赛诺菲和Biontech、默沙东与Moderna都合作推进mRNA研究肿瘤免疫治疗领域,GSK与Curevac在传染病防治领域展开合作。

在国内,进展最快的是沃森生物引进艾博生物联合军事科学院军事医学研究所mRNA疫苗ARCoV,Ⅲ现场临床工作已经完成,后续数据整理和血清检测正在进行中。这种疫苗具有优势2℃-8℃2021年9月,新冠肺炎疫苗产业化基地新冠疫苗产业化基地储存运输条件和单人预灌封剂型,非常方便冷链运输和接种。mRNA模块化疫苗生产厂房建成交付,年产能2亿剂次,是国内第一家mRNA市场上的疫苗准备充分。

微生物在中国发展较早mRNA药物研究企业拥有其独特的交付系统LPP它是用聚合物包装的mRNA与内核相比,磷脂结构是外壳的双层结构LNP有更好的包装mRNA根据系统开发的效果mRNA疫苗SW0123已进入Ⅱ临床试验mRNA生物活性很容易受到温度的影响,已经上市mRNA疫苗对储存和运输有严格的要求,冷链运输可能会产生影响mRNA其中一个主要因素是疫苗的大小,以及瑞科吉生物开发的冻干mRNA通过调整疫苗mRNA-LNP在2度和25度合适的冻干保护剂,可以在2度和25度的条件下实现疫苗制剂的稳定性,提高制剂的稳定性mRNA疫苗的可及性。

此外,云顶新耀、珠海丽凡达等多家企业申报mRNA在临床试验研究中,在新冠肺炎疫苗的良好推动下,沃森生物、智飞生物、康泰生物等头部疫苗企业通过了mRNA药品创新企业(艾博生物、蓝喜鹊生物、佳晨西海)达成战略合作协议,开展战略合作,mRNA传染病防治领域的疫苗研究,整体市场发展迅速。

表2:国内新冠病毒mRNA疫苗研发管道

来源:火石创建数据库

03国内mRNA疫苗产业链发展现状

根据十四五医药产业发展规划,紧跟疫苗技术发展趋势,支持建设mRNA 疫苗,提高疫苗供应链保障水平,支持疫苗企业与重要原材料、耗材、生产设备、包装材料企业合作,提高各类产品的质量和技术水平。mRNA疫苗的商业化生产迫在眉睫,对吧mRNA对疫苗上游产业的原材料和设备需求将大幅增加。mRNA主要包括疫苗生产DNA原液生成、mRNA原液生成和输送系统包装主要涉及三个步骤:酶(RNA聚合酶、线性化酶、修饰酶、加帽酶)DNA质粒、脂质和分离纯化材料。金斯瑞可提供从临床前到商业生产全过程所需的质粒,并与沃森生物达成战略合作。近岸蛋白质和凯卡生物学可以提供翻译和修改所需的酶成分。

mRNA疫苗生产设备主要包括发酵罐、一次性生物反应器、层析柱、液相色谱、微流量控制设备等。东富龙、金一盛世、聚光技术等国内企业已突破国外完全垄断,实现国内替代,可提供相关设备或解决方案。

04小结

mRNA疫苗在国内市场处于蓝海。虽然没有产品被批准上市,但两种国外新冠肺炎疫苗的上市极大地激发了市场热情,国内外对此进行了评估mRNA疫苗研发呈现蓬勃发展趋势,上游供应链国内替代进程加快,可以预见短期内会有产品上市。