文丨Med

5本月初，中国创新药物出海的另外两个具有里程碑意义的事件给出了中期答案。君实生物和黄药都收到了FDA完全回复函（Complete response letter，CRL）。其中，鼻咽癌上市申请需要改变质量控制程序，需要重新提交上市申请；索替尼的神经内分泌瘤上市申请被直接认为是缺乏证据，需要进行国际多中心临床试验，以支持美国市场的批准。

再往前追溯，FDA今年2月11日，一个肿瘤药物咨询委员会向公众举行(ODAC)会议讨论了新迪利单抗的抗议NSCLC适应症美国上市申请问题。ODAC专家组认为，信迪利单抗需要补充额外的临床试验，以证明其在美国患者中的适用性，然后重新提交上市申请。不久之后，信达的合作伙伴礼来也正式宣布收到FDA发布的完整回复信。

上述三种中国创新药物FDA在国内外引起了极大关注，各媒体也做了很多报道。5月初，《柳叶刀肿瘤学》（The Lancet Oncology）与此同时，该杂志发表了两篇来自中国和西方学者专家的文章，结合新迪利单抗的案例FDA新肿瘤药物审批决定展开了对话讨论。其中，中国学者主要基于多年的进口药品评价经验，根据海外临床数据监督决策FDA西方专家从四个方面进行了反例讨论FDA在单一海外国家临床数据的基础上做出决策的矛盾和差别待遇，让我们来看看双方的深入解读。

中国专家观点:中国药品监督管理机构对进口药品的监管经验

自20世纪90年代以来，中国长期以来一直高度依赖进口创新药物来满足国内医疗需求。监管机构对新药上市申请的监管决定主要基于来自美国和欧洲的临床数据。FDA中国在临床需求和药物临床效益的动态变化框架内，在监管方面也有类似的考虑-风险评估。事实上，随着药物开发的全球化，根据海外单一国家的临床数据进行审批决策并非不可能FDA独特的问题，却是各国监管机构将面临的共同问题。

首先，监管机构采取积极或谨慎的监管决物的临床效益将决定监管机构是采取积极还是谨慎的监管决策。当临床效益显著时，药品监管机构可能愿意承担中国数据减少甚至缺乏的不确定风险。KEYNOTE-189研究不包括在中国的患者中，但基于他们的存在OS和PFS同时，帕博利珠单抗在另外两个项目中受益明显NSCLC的III在许多其他适应症的临床试验中，期研究(047和042)都显示出确切的疗效和良好的安全性，NMPA在KEYNOTE-189在没有中国数据的情况下，帕博利珠单抗联合化疗也被批准用于转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。

同样的，FDA泽布替尼的复发/难治性套细胞淋巴瘤治疗的加速批准主要基于中国的关键单臂手臂II期研究（BGB-3111-206）来自澳大利亚、美国和其他国家的数据B细胞恶性肿瘤I期研究（BGB-3111-AU-003）数据作为补充。作者认为，中美监管机构在这一点上是一致的，这是基于临床需求和效益的积极决策。这一监管评估原则不仅适用于肿瘤产品，也适用于非肿瘤产品。例如，最近NMPA基于国外临床数据的批准Paxlovid (Nirmatrelvir-ritonavir)用于COVID-19的治疗。

其次，临床需求和治疗前景的动态变化对试验设计和监管标准影响很大。HER2二线治疗阳性乳腺癌，随机对照试验（RCT）从化疗到拉帕替尼标准治疗的变化而变化，从化疗到拉帕替尼T-DM1。使用最佳对照组可能会增加外部效度（external validity），从伦理的角度保护受试者的权益。但是有数据显示，FDA大约四分之一批准的抗肿瘤药物使用次优对照RCT，并不是监管降低了标准，而是新的标准治疗方案在这些实验进行时可能达不到或者不是当时的标准治疗，不同的国家和地区可能有不同的上市时间，导致不同的标准治疗。在2021年11月发布的《肿瘤药物临床开发指南》中，中国也强调对照组应该是临床实践中广泛使用的最佳标准治疗方法。回到新迪单抗的案例，ORIENT-11该试验于2018年开始，当时帕博利珠单抗尚未获得批准。因此。在当时的中国临床实践中，以化疗为对照组是可以接受的。当然，它不再适用于当前的临床实践。

第三，在不满足临床需求和治疗效益的具体背景下，监管机构还需要仔细评估是否可以将外国数据推给中国患者的风险。国际药品注册技术协调会议（ICH）E5该指南是中国评审机构2017年加入种族因素评估的重要参考ICH这是以前的要求。根据种族差异的程度，监管机构在批准前可能会提出不同的要求，包括桥梁试验和额外的试验RCT等待。由于临床病理学特征和医学实践的不同，仅根据国外试验数据可能会增加不确定性；因此，可能需要在中国患者中进行额外的关键研究，以证明其有效性和安全性。例如，当索拉非尼申请治疗晚期肝癌的适应症时，考虑到亚洲和西方国家之间肝细胞癌的不同原因，申请人被要求在亚太地区进行额外的随机对照试验，以测试索拉非尼与安慰剂相比的有效性(NCT00492752)。同样，在申请帕博利珠单抗治疗转移性黑色素瘤的适应症时，申请人被要求在中国进行额外的研究，征的广泛变异，申请人被要求在中国进行额外的研究(KEYNOTE-151)，以证明其在中国患者中的抗肿瘤活性。

第四，根据ICH E17国际多中心临床试验指南（MRCT）它被认为是一种有效的方法，可以促进药物同时发展，探索群体间疗效的一致性。NMPA认识到MRCT并一直努力提高中国的参与度MRCT监督和临床发展环境。因此，进口药品的发展战略已经从海外药品获批后的桥接试验转变为在中国获批前加入MRCT。这种策略可以大大降低中国药品的滞后性。从下图来看2005-2021这一趋势可以从中国进口抗肿瘤药物的数据中看出。

2005-20212000年，中国进口抗肿瘤药物的临床发展战略(粉色列:表示在中国获得批准之前，中国人没有进行临床试验；绿色列:表示在中国的桥接试验；蓝色列:表示中国参与的国际多中心临床试验。截至2021年5月31日)

最后，在监管决策中，研究数据质量也是一个关键因素。需要指出的是，FDA从《BMJ Opinion》上述引用中国80%的临床试验数据是欺诈或不合格的具有误导性。2015年7月22日，CFDA（现NMPA）《关于开展药物临床试验数据自查核实工作的公告》已经发布，随后自愿撤回约75%的申请。NMPA为了提高临床数据的完整性、真实性和合规性，、真实性和合规性，包括发布处罚政策，发布新版《药物临床试验质量管理规范》，并在中国实施ICH E6指南等。因此，近年来，我国临床试验的数据完整性和质量都有了很大的提高。自2015年以来，来自中国临床研究中心的越来越多的试验数据已经通过FDA检验证明了中国试验数据的质量和可靠性，也符合FDA标准的。

西方专家的观点：FDA在使用单个非国来使用单个非国家测试数据

加州大学David J Benjamin教授和其他人解释了研究结束、对照组标准治疗、人群代表性和市场竞争FDA没有统一的实施标准，所有公司都没有平等对待。

首先，临床终点是PFS不是OS这一点，ODAC认为选择的结束是不合理的。FDA一直使用OS批准药92年至2019年间，以外的替代终点批准药物的先例。FDA基于使用替代终点批准的抗肿瘤药物约194次，PFS常规批准58次，加速批准9次。仅在肺癌中，就有许多药物根据缓解率或肿瘤退缩程度获得批准，包括塞雷替尼、吉非替尼、克唑替尼、奥西替尼、洛拉替尼等。

二是对照组为化疗不适用于美国的标准治疗问题，ORIENT-11试验是在FDA在批准帕博利珠单抗3天后，即2018年8月23日开始招募病人，但帕博利珠单抗在2019年4月1日通过NMPA批准。FDA对照组不是美国的标准治疗，但是FDA这个标准没有一贯执行。有数据显示，FDA17%的批准药物使用了不符合美国标准的对照组。

第三，FDA和ODAC认为ORIENT-11实验不能代表美国患者群体。但也是免疫检查点的抑制剂，临床试验不包括美国患者，对照组不符合美国治疗标准。FDA批准了Cemiplimab用于PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC治疗。目前，没有前瞻性的测试设计来比较不同种族之间免疫检查点抑制剂的疗效差异。以前的研究表明，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在不同种族或种族之间的药代动力学方面没有任何差异。

最后，FDA它还反复强调欢迎竞争，并在同一领域批准了许多类似的药物，如阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、杜伐利尤单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，用于转移性尿路上皮癌。然而，在评估新迪利单抗时，FDA但是说加剧竞争并不是其监管程序的目标，这种逆转也令人困惑。ODAC最后，信达被要求以14:1的投票结果进行额外的测试。唯一的反对者是南加州大学Jorge Nieva教授认为，信迪利单抗的批准将增加患者的选择和可及性，并降低医疗费用。

总体来说，FDA反对信迪利单抗批准的论点是有说服力的，但是FDA这一标准和监管决策与之前的声明不一致。抗肿瘤药物监管的常态是根据类似数据批准多种药物。FDA也许希望朝着不同的方向发展，但必须谨慎统一标准和惯例。药品监管需要良好的信誉，因此，FDA所有公司都应该提供明确的指导和平等对待。