Menin多发性内分泌腺瘤的致病基因MEN1多发性内分泌腺瘤综合征是一种以甲状腺、胰岛、垂体前叶肿瘤等内分泌器官肿瘤为特征的家族性常染色体显性疾病。面部血管纤维瘤、胶质瘤和脂肪瘤的发生也与MEN1相关。研究表明，Menin表达异常与白血病、糖尿病等疾病的发生有关。突变促进肿瘤形成的机制主要是缺乏双等位基因的功能，导致错义突变或杂合性损失等小突变。超过400种MEN1在哺乳动物和微生物中发现的突变大多是无义突变和代码突变，导致编码基因缩短或缩短Menin失活改变了Menin抑制肿瘤活动的关键功能。在胰岛细胞中，Menin突变将导致β细胞过度增殖导致胰岛β细胞瘤。Menin过高的表达水平会导致β细胞增殖过程受阻，导致胰岛素分泌相对不足。

Menin是参与调控β细胞增殖的重要因素在一些血液系统肿瘤的发生中起着关键作用。对于细胞谱系白血病，Menin 蛋白质的相关作用会导致造血干细胞畸变。虽然其具体作用机制尚不清楚，但蛋白质可以初步确定MLL 易位型白血病作为致瘤辅基蛋白参与造血干细胞的增殖和分化。MLL 当基因发生易位重排突变时，细胞表达相应的MLL 融合蛋白，融合蛋白与MENⅠ调控的Menin 蛋白相互作用，然后激活MLL-目标基因片段，如HOX( 同源异型基因) MEIS 1(混合谱系白血病癌基因) 。Menin-MLL 复合蛋白相互作用时，可以上调HOX 基因表达水平影响造血干细胞的增殖能力和分化能力。如果造血干细胞只增殖而不分化，在体内恶性增殖，就会失去造血能力，表现为急性白血病。如果使用小分子抑制剂干扰Menin-MLL 复合蛋白的相互作用可以使复合蛋白的相互作用HOX 降低基因表达，限制白血病干细胞增殖能力，重新开始分化，获得造血能力。

尽管Menin蛋白质抑制剂的前景充满期待，但通过干扰Menin在治疗混合谱系白血病的同时，也存在一些不容忽视的问题。研究表明，Menin蛋白质和野生型MLL 融合蛋白相互作用时，必须在初始造血干细胞中表达目标基因活化，以维持基因本身的修复能力。因此，对于Menin 蛋白质的靶向治疗可能导致造血干细胞的损伤，进而影响人体的正常造血功能。为了避免这种缺陷，Biomea针对公司开发Menin不可逆抑制剂BMF-219，与可逆抑制剂相比，BMF-219急性髓系白血病不需要高剂量的持续药物暴露，只需一半左右的可逆抑制剂就能杀死90%以上的急性髓系白血病（AML）细胞有望成为该领域Best-in-class药物，最新研究数据公布于2022年 AACR会议上。

一、最新研究进展

1、据不完全统计，目前针对不完全统计，Menin 共开发了18种药物，其中大部分处于临床早期，其中I/II期临床2个，I临床期为3个，其余均处于临床前研究阶段。

2、适应症：主要针对白血病的发展，其他适应症还包括多发性骨髓瘤、II糖尿病等。

3、研究企业：包括DaiichiSankyo、AbbVie、Biomea、Johnson