写作：福建医科大学 YANG

专家评审：江苏大学附属医院 李晶 教授

自疫情爆发以来，许多国家在探索治疗方案时都采用了干细胞，干细胞治疗新型冠状病毒肺炎也成为热点。最近，科技部发布了2022年干细胞研究与器官修复等重点项目申请指南。根据之前发布的申请指南（草案），重点项目涵盖了干细胞治疗新冠肺炎等相关领域。

在此之前，间充质干细胞（MSCs）已被证明对急性肺损伤、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病。

近年来，科学家们将尝试MSCs用于新型冠状病毒肺炎，主要表现为肺损伤。此外，血管紧张素转化酶转化酶2(ACE2)已被证实是SARS-CoV-2进入靶细胞的受体。MSCs不表达ACE2，并且对SARS-CoV-2感染有抵抗力。因此，基于此，基于此。MSCs新冠肺炎患者的治疗可能是有前途的，尤其是那些重症和危重症患者^[2]。

今天我们就来看看间充质干细胞治疗新冠肺炎的进展吧？

MSCs治疗新冠肺炎的各种潜在机制

间充质干细胞可以从大多数人体组织获得，如骨髓、脂肪、脐带和胎盘。间充质干细胞的治疗主要取决于其自我更新能力、多潜能分化、低免疫原性、抗炎功能和对受损组织的归巢能力。此外，间充质干细胞还有独特的免疫调节机制来调节先天性和获得性免疫反应^[2]。间充质干细胞在治疗新冠肺炎的研究中表现出了积极的信号。实验表明，它们主要通过以下机制发挥作用：

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#分化潜能

以前的研究表明^[3]，MSCs它可能有能力转化为肺泡上皮细胞。此外，移植的能力。MSCs可分化为呼吸道上皮细胞，补偿病变组织中功能性肺泡上皮细胞屏障，改善局部损伤。

国内团队的研究发现^[4]，将脐带间充质干细胞诱导分化的2型肺泡上皮细胞移植到肺纤维化小鼠模型中，可降低肺纤维化和死亡率。新冠病毒的主要目标是肺泡上皮，因此MSCs它有分化肺泡上皮细胞的潜力，因此被认为可用于治疗SARS-CoV-2肺损伤和炎症是由感染引起的。

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#免疫调节

MSCs其免疫调节特性已为大家所熟知，它通过与多种免疫细胞相互作用，调节先天性免疫和获得性免疫。另外，因为是因为SARS-CoV-2免疫逃逸机制，病毒部分逃避自然免疫系统的识别和攻击，因此获得性免疫在杀灭病毒中起着关键作用。MSCs主要通过靶向T淋巴细胞、B淋巴细胞，抗原呈细胞(APC)、DC、NK细胞和调节性T细胞(Tregs)调节获得性免疫。

此外，肺部局部免疫由肺部局部免疫引起CD4 T细胞和CD8 T细胞介导，感染时能迅速杀死外来病毒，这也提示了外来病毒，MSCs适应性免疫调节机制是治疗新冠肺炎的关键环节^[2]。

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#分泌抗炎因子

抑制炎症是MSCs另一个重要功能，MSCs多种可溶性抗炎因子通过旁分泌分泌。研究发现，新冠肺炎患者血液中的各种炎症因子，如干扰素-γ、干扰素诱导蛋白质-10、单核细胞趋化蛋白-1等均升高。

而且，那些重症和危重症患者的炎症因素水平升高更为明显^[5]。新型冠状病毒肺炎可引起细胞因子风暴，并在肺部分泌高水平的促炎细胞因子，如IL-1β、IL-1RA和IL-2等。因此，MSCs通过产生抗炎分子和抑制炎症因子的分泌，可以有效抑制上述炎症反应。

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#抗病毒和抗凋亡

在新型冠状病毒肺炎患者中，可以观察到不同程度的细胞凋亡，包括肺上皮细胞和免疫细胞。能否逆转这些细胞凋亡已成为控制疾病发生和发展的关键。间充质干细胞具有抵抗细胞凋亡、抑制缺氧、化学刺激、机械损伤和辐射引起的细胞凋亡的能力。这一特泡上皮损伤模型中得到证实。MSCs肺部疾病的抗凋亡特性意味着肺部疾病的抗凋亡特性MSCs可用于治疗新冠肺炎^[2]。

图片来自文献[2]

MSCs肺上皮细胞损伤可抑制病毒复制、病毒脱落和病毒诱导^[2]。然而，MSCs抑制SARS-CoV-2复制和感染的机制尚不清楚，需要进一步研究。

国内外都有新冠患者受益MSC治疗

大量前期研究表明MSCs移植有潜力帮助新冠重症患者康复，目前正在世界各地的研究机构进行临床试验。到目前为止，在目前为止，正在进行临床试验。ClinicalTrials.gov网站搜索发现，目前共有96项使用MSCs治疗新冠肺炎的临床试验。脐带、骨髓和脂肪组织用于治疗 COVID-19 临床试验MSCs 的主要来源，大部分测试都处于早期阶段。

近两年来，国内外发表了间充质干细胞治疗新冠肺炎的临床研究成果。

在中国，李兰娟院士团队进行了多中心、开放标签、非随机、平行对照的探索性试验^[6]研究了间充质干细胞治疗新冠肺炎的疗效，其中26名患者接受了同一异体和经血来源的 MSC 治疗和药物治疗(实验组)，18 患者仅接受药物治疗(对照组)。结果表明，MSC组的死亡率明显低于对照组(7.69%和33.33%)。输注MSC第一天、第三天、第五天，患者呼吸困难和血氧饱和度明显改善。此外，胸部图像结果在一个月内也有了显著改善。不良事件的发生率MSC组与对照组没有区别。

图片来自文献[6]

在国外，美国团队的1/2a双盲随机对照试验^[7]，24 名新冠肺炎患者以 1:1的比例随机分配到脐带间充质干细胞（UC-MSC） 治疗组 (n = 12)(n = 12)，然后进行为期一个月的随访。结果表明，没有观察到和 。UC-MSC 与输注有关的严重不良事件；UC-MSC与新冠肺炎细胞因子风暴相关的炎性细胞因子水平持续有效降低；接受UC-MSC治疗组存活率显著提高（91%对42%，P=0.015)；UC-MSC治疗组的恢复时间显著缩短(P=0.0307)。

图片来自文献[7]

思考未来临床研究的发展

大量的早期研究初步证实了间充质干细胞对新冠肺炎治疗的疗效，这也促进了许多临床试验的发展。然而，目前的临床试验仍处于早期阶段，未来需要更多的临床数据来进一步阐明潜在的机制和目标，以改善临床应用。

其次，目前研究中使用的间充质干细胞来源多种多样。关于使用什么类型的干细胞、剂量和给药方法尚未达成协议，未来需要制定统一的标准。

同时，时间充质干细胞来源的外泌物被认为与干细胞具有相似的功能，可以避免干细胞临床应用中的一些障碍。是否可用于治疗新冠肺炎值得研究。

间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎的探索仍在继续，随着成果产出的增加，这一领域肯定会有更快的发展。

参考文献：

[1]https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019

[2]Chen L,Qu J,Kalyani FS,et al. Mesenchymal stem cell-based treatments for COVID-19: status and future perspectives for clinical applications.Cell Mol Life Sci. 2022;79(3):142. Published 2022 Feb 20.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35187617/

[3]Harrell CR,Sadikot R,Pascual J,et al. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy of Inflammatory Lung Diseases: Current Understanding and Future Perspectives.Stem Cells Int. 2019;2019:4236973. Published 2019 May 2.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31191672/

[4]Liu J,Peng D,You J,et al. Type 2 Alveolar Epithelial Cells Differentiated from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Alleviate Mouse Pulmonary Fibrosis Through β-Catenin-Regulated Cell Apoptosis.Stem Cells Dev. 2021;30(13):660-670.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33899513/

[5]Liu J,Li S,Liu J,et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients.EBioMedicine. 2020;55:102763.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32361250/

[6]Xu X,Jiang W,Chen L,et al. Evaluation of the safety and efficacy of using human menstrual blood-derived mesenchymal stromal cells in treating severe and critically ill COVID-19 patients: An exploratory clinical trial.Clin Transl Med. 2021;11(2):e297.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33634996/

[7]Lanzoni G,Linetsky E,Correa D,et al. Umbilical cord mesenchymal stem cells for COVID-19 acute respiratory distress syndrome: A double-blind,phase 1/2a,randomized controlled trial.Stem Cells Transl Med. 2021;10(5):660-673.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33400390/