文 | 舟舟

PART.01

背景

心血管疾病（CVD）全球发病率和致死率全年居高不下，约占全球死亡人数的三分之一，肥胖、血脂异常、II在糖尿病、高血压等代谢危险因素的作用下，它已成为公共卫生和家庭生活的巨大挑战和沉重负担。

其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）人们特别关注，ASCVD缺血性心脏病和中风是死亡的主要原因，占心血管疾病病例的死亡84.9%。预计到2030年，CVD年死亡人数将增加到近2400万，ASCVD心肌梗死或中风与血浆中的高胆固醇含量密切相关。

高胆固醇与心血管事件风险增加的相关性主要与低密度脂蛋白有关-胆固醇(LDL-C)有关，LDL极低密度脂蛋白颗粒（VLDL）转化而来，LDL携带胆固醇LDL-C转移到外周组织，包括功能障碍内皮下的血管壁。血管壁下的空间氧化应激促进血管壁下的空间氧化应激LDL氧化成ox-LDL，后者激活巨噬细胞的炎性小体（NLRP3）增强血管炎症ASCVD。

他汀类药物(如立普妥)是阻断胆固醇合成的临床一线疗法，作为胆固醇合成限速酶——3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）他汀类药物能有效降低总胆固醇（TC）低密度脂蛋白（LDL）。但这种疗法是针对成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族）HeFH、非杂合子家族HoFH）而对他汀类药物不耐受的患者，这类患者通常需要额外的降脂药物来实现LDL-C目标值。

PART.02

PCSK9的发现

因此，当2003年Catherine Boileau领导的法国队和Nabil G Seidah加拿大团队的合作揭示了人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）编码常染色体显示家族性高胆固醇血症 (FH3) 的第三个基因，独立于LDLR(低密度脂蛋白受体)和载脂蛋白B( APOB ) 基因对 LDL-C调整后，PCSK9有三个组合域：

Prodomain (aa 31-152)；

催化域 (aa 153-421)；

铰链-CHRD域 (aa 422-692) 。

PCSK9和LDLR主要通过催化结构域和催化结构域EGF-A结构域相互作用PCSK9的 CHRD是触发LDLR降解是必要的，这导致了国内外制药公司的需求PCSK9抑制剂研发热潮：Monogenic Pharmaceuticals、 AFFiRiS、 AstraZeneca、 Betagenon、 Merck、 Pfizer以及国内企业信达、柯菲平、恒瑞、君实、信立泰、瑞博生物等都在这一领域进行布局。

图1. PCSK9及其潜在结合点示意图

PART.03

现有的PCSK9抑制剂药物

PCSK9抑制剂减少循环LDL-C水平主要通过两种机制：

1.破坏PCSK9与LDLR复合物的形成；

2.直接抑制PCSK9的合成。

单克隆抗体或模拟抗体蛋白是直接抑制的PCSK9和LDLR结合去除LDL-C，单抗药物仍然存在PCSK9抑制剂的主场，除了国内上市的抑制剂，Praluent(阿利西尤单抗)和Repatha(依洛尤单抗)、信达、Tafolecimab、君实的昂戈瑞西，恒瑞的SHR-120、信立泰的SAL003、天士力的B1655等等。

小分子肽药物可以作用于小分子肽药物PCSK9蛋白质催化部位的变化进而影响PCSK9和LDLR结合，默沙东（MSD）开发的MK-0616——口服小分子PCSK9抑制剂，就是这样一种可以通过消化道吸收合成的小分子环状肽，目前仍在进行中I期临床研究。

另一种机制-抑制-抑制-抑制PCSK9在合成中，阿斯利康和Ionis合作的AZD8233是一款PCSK9靶向反义寡核苷酸（ASO）药物用于靶向抑制肝细胞内肝细胞内PCSK9 mRNA翻译和蛋白质合成。同样的小干扰。RNA（siRNA）也通过基因沉默来抑制PCSK9合成。

PART.04

Leqvio

基于siRNA机制的PCSK9抑制剂

诺华的降脂药——Inclisiran，商品名（Leqvio）2020年9月通过欧盟审批上市，2021年12月13日通过美国食品药品监督管理局（FDA）审批已成为世界上第一个RNAi治疗降胆固醇（LDL-C）注射创新药也在全球上市PCSK9抑制剂三种药物之一。

Leqvio进入肝细胞后，和RNA诱导沉默复合体（RISC）在反义链的指导下与编码相结合PCSK9蛋白的mRNA结合减少了干扰表达和互补核苷酸序列的特定基因PCSK9的mRNA水平，防止肝脏PCSK9蛋白质的表达减少了LDLR-PCSK9复合物被细胞吞咽后LDLR溶酶体中的降解通过增加循环中的降解LDLR增加肝脏从血液中去除的数量LDL-C降低能力LDL-C水平目标。

为期18个月(540天)的双盲、随机、安慰剂对照III期临床试验主要涵盖Leqvio3655名杂合子型家族性高胆固醇血症患者(ORION-9)、接受他汀治疗后仍需额外减少LDL-C动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 患者(ORION-10)和ASCVD或ACSVD等危症患者 (ORION-11)的结果。

研究的主要终点是LDL-C从基线到第510天的百分比变化，以及LDL-C从第90天（基线）到最长第540天，基于时间调整的百分比变化。所有三项研究都达到了主要终点。同时，它还评估了540天内药物的安全性。与安慰剂相比，接受Leqvio治疗的CeVD患者的LDL-C从基线到第510天的平均低55.2%（P