文 | 笃行

415月15日，百奥泰宣布BAT8009获批临床，BAT8009是一款靶向B7-H3的ADC药物。3月9日，百奥泰发布公告，其下另一款ADC药物——BAT8006获批临床，BAT8006是一款靶向FRα的ADC药物。

FRα和B7-H3 ADC药物的再启航标志着百奥泰的再战ADC赛道。当然，，赛道。B7-H3和FRα作为一个新的目标，也意味着可参考的数据相对有限，风险与收益并存。

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B7-H3靶点简介

T细胞活化取决于两个信号，包括第一信号和第二信号。第一个信号是指抗原呈现细胞。（APC）上的抗原肽-MHC分子复合物和T细胞受体TCR特异性识别，即T细胞对抗原的识别；第二个信号是指细胞对抗原的识别；T细胞与抗原呈现细胞表面的许多协同刺激信号，即共同刺激分子（Costimulation）。

一般认为，B7与细胞(主要是T细胞)的受体组合作为第二个信号发挥作用。例如，抗原呈现细胞。（APC）表面的B7-1或B7-2与T细胞表面的CD28结合，促进T细胞增殖、分泌、提高抗凋亡基因；与抗凋亡基因；CTLA-4结合，则抑制T进一步激活细胞，有利于肿瘤细胞的逃逸。尽管如此。B7-1可以与CD28和CTLA-4结合，但与CTLA-4亲和力的结合是CD28的20倍以上。

图：T细胞活化通道

数据来源：Cancer Discovery

B7家庭成员广泛表达在非淋巴组织中，不同的B7分子在调节免疫细胞反应时产生不同的正负共刺激信号。目前已发现10多种。B7蛋白质分子，包括更多的研究B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1(PD-L1)、B7-H2（ICOSL）等等。正是因为部分B7蛋白质的作用，使T抑制细胞功能，导致肿瘤免疫逃逸。因此，通过阻断，通过阻断。B7结合其配体，有望提高肿瘤治疗的疗效。如近年来的大红大紫。PD-(L)1抑制剂与CTLA-4抑制剂在临床实践中得到了准确的验证，在各种肿瘤中表现出良好的治疗效果。

表：常见的B7家族成员

B7-H3又名CD276，是B7重要的家庭免疫检查点分子。B7-H3主要表现在纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞等非免疫细胞表面，以及激活细胞APC、NK研究表明，B7-H3表达在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤表面，与肿瘤的生长、转移、复发和预后不良密切相关。B7-H3在小鼠模型中，髓样细胞受体家族中表达的触发受体尚未被发现。TLT-2被认为是小鼠B7-H3潜在受体。

图：B7家族示意图

目前，B7-H3确切机制仍不清楚，但被认为是参与共刺激和共抑制的途径。一方面，早期研究认为，早期研究认为，早期研究认为，共刺激和共抑制的途径。B7-H3共同刺激受体，促进CD4 和CD8 T细胞增殖刺激干扰素γ（IFN-γ）另一方面，近年来越来越多的研究表明，B7-H3为了共同抑制受体，通过抑制受体，T细胞的抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。目前，针对目前，针对目前，对于肿瘤免疫逃逸。B7-H3靶点药物开发主要是靶点药物开发B7-H3抑制剂，通过对B7-H3实现抗肿瘤作用的特异性阻断。

图：B7-H3介导的信号通路

数据来源：《Int J Biol Sci》

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靶向B7-H3药物正在研究现状

尽管B7-H3分子机制尚不清楚，但作为一种潜在的免疫检查点，肿瘤免疫治疗的前景备受关注。目前，针对目前的目标，针对目前的肿瘤免疫治疗。B7-H3靶点的开发涉及单抗、双抗、ADC、CAR-T等药物。

（1）单抗

MGA271（enoblituzumab）是MacroGenics公司开发的人源化公司B7-H3单抗，目前正处于临床实践中Ⅱ期。MGA271基于MacroGenics的Fc优化平台研发，优化抗原结合片段B7-H3高亲和力，通过ADCC发挥抗肿瘤作用。Fc增强和激活优化技术CD16A FcγR亲和力降低和抑制性FcγR CD32B亲和力，强化诸如ADCC等效应功能。

在一项Ⅰ期研究(NCT01391143)中，enoblituzumab耐受剂量高达15mg/kg，确认安全性好，未导致药物相关不良反应停止研究(TRAE)。

enoblituzumab与PD-1抑制剂联合使用前景良好。2018年 SITC上，MacroGenics公布了Enoblituzumab联合帕博利珠单抗的临床数据。Ⅰ/Ⅱ临床试验表明（NCT02475213)，与单独使用抗PD-1与阻断方法相比，enoblituzumab与帕博利珠单抗联用组的总缓解率几乎翻了一番。头颈鳞状癌。（SCCHN），联用组实现33.3客观缓解率为%，对于非小细胞肺癌，联用组实现35.7客观缓解率为%。安全方面，27.1%的患者(N = 133)经历了3级以上的经历AE，6.8%的患者因AE退出后，一名患者死于肺炎不良事件。一般来说，联合治疗和联合治疗。PD-1抑制剂单药疗法TRAE相当。

图：enoblituzumab与PD-1抑制剂总缓解率翻倍

数据来源：MacroGenics

除了与PD-1除单抗联用外，MGA271与伊匹木单抗（CTLA-4）、以及PD-1和LAG-3双特异性抗体（tebotelimab）联合疗法(NCT04634825)临床试验正在进行中。

2019七月，天境生物与MacroGenics签署协议，共同开发和商业化enoblituzumab，天境生物将主导大中华区enoblituzumab参与临床开发和销售，参与临床开发和销售，参与MacroGenics主导的全球临床研发。MacroGenics将获得1500万美元的首付款，同时可能获得不高于1500万美元的首付款1.35潜在开发和注册里程碑支付1亿美元。

图：Enoblituzumab示意图

数据来源：MacroGenics

（2）ADC药物

DS-7300是第一三共研发的靶向B7-H3的ADC药物，目前正处于临床实践中Ⅰ期。DS-7300也是基于第一三共专利的ADC平台——DXd-ADC研发。DS-7300包括三个部分，一个是靶向B7-H3的IgG1单抗，二是四肽可裂解Linker，三是DNA拓扑异构酶抑制剂DXd，DAR=4。

在2021 ESMO上面，第三共公布了DS-7300的Ⅰ早期数据，在70例晚期肿瘤患者中，客观缓解率达到21.42%，包括10例部分缓解患者和5例待确认部分缓解患者，另外32例报告了疾病稳定性（SD=45.71%)。安全方面，未观察到剂量限制性毒性，31.4%%3级及以上患者出现3级及以上患者出现3级及以上患者出现3级及以上患者出现TRAE，最常见的是贫血和淋巴细胞计数下降。

图：DS-7300示意图

数据来源：第一三共

MGC018是MacroGenics研究的目标B7-H3 ADC药物，由抗B7-H3人源化IgG1单抗经可裂解Linker偶联Duocarmycin（DUBA）形成，平均DAR为2.7。DUBA是一种DNA烷化剂，靶向DNA小沟，可引起DNA双链断裂。

在2021 ESMO上，MacroGenics公布了MGC018治疗晚期实体瘤Ⅰ期临床试验（cohort expansion，NCT03729596），该测试包括86名患者，包括40名前列腺癌、21名非小细胞肺癌、16名三阴乳腺癌和9名黑色素瘤患者。共有37名患者退出了测试，包括25名疾病进展（PD），6名患者因AE退出，一人因医生意见退出，一人因死亡退出。安全方面，43名患者出现3级及以上。TRAE(50%)，常见严重TRAE包括中性粒细胞减少（22.1%)和血小板减少(7%)。疗效方面，在32名可评估患者中，客观缓解率为25%(8/32)，均为部分缓解，包括4名前列腺癌患者和4名非小细胞肺癌患者。总的来说，MGC018治疗前列腺癌和非小细胞肺癌前景良好，但安全性值得进一步探索，目前，MacroGenics正在进一步优化MGC018初始剂量。

图：MGC017示意图

数据来源：MacroGenics

聚焦国内，百奥泰BAT8009是一款B7-H3 ADC该药物于2020年4月15日获批临床实践，该药物是由重组人源化抗抗重组而成的B7-H3抗体与DNA拓扑异构酶抑制剂由可裂解连接子偶联而成，具有旁观者效应。

(3)双抗药物

Orlotamab（MGD009）是由MacroGenics研发人源化、双特异性DART分子，可同时识别CD3和B7-H3，通过T杀死细胞的重定位B7-H3肿瘤细胞的表达。DART技术为MacroGenics公司的专利技术是一种由两个多肽链组合而成的异源二聚体抗体。首先使用Linker抗体可变区分别为抗体可变区VL、VH与另一个抗体可变区相同VL、VH形成序列连接scFv，之后共表达了两个scFv片段，使用抗体VH和VL结构域链相互作用形成双特异片段。与结构域链相互作用。BiTE平台相比，DART该平台具有更好的结构和生物学特性，包括更好的稳定性和生物学特性T更好地重定向恶性细胞的细胞毒性作用。

2018年，Orlotamab因肝脏不良事件FDA部分暂停（Partial clinical hold），随后于2019年1月宣布暂停移除。近年来，公司未披露。Orlotamab值得一提的是，公司研发管道中没有临床进展Orlotamab可能与肝毒性不良事件有关。

图：DART双抗分子示意图

数据来源：MacroGenics

（4）CAR-T细胞疗法

TAA06注射液是博生吉医药科技有限公司研发的靶向注射液B7-H3 CAR-T细胞疗法。2022年3月21日，博生吉医药科技有限公司宣布，TAA06注射液获FDA授予的孤儿药物资格用于治疗神经母细胞瘤。此外，斯坦福大学和哈佛大学的科学家在小鼠模型中进行了小鼠模型B7-H3 CAR-T观察到细胞的治疗B7-H3 CAR-T它能明显抑制小鼠肿瘤的生长，延长小鼠的生存期。

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小结

尽管B7-H3分子机制尚不清楚，但作为一种潜在的免疫检查点，肿瘤免疫治疗的前景备受关注。MacroGenics公司深耕于B7-H3靶点，研究药物涉及单抗、双抗和ADC，由于肝毒性问题，双抗产品在临床试验中受到影响FDA暂停，目前在公司研发管道中很难找到痕迹。单抗产品。enoblituzumab与PD-1抑制剂联合使用前景良好，头颈鳞癌和非小细胞肺癌客观缓解率翻倍。世界各地的抑制剂联合使用前景良好。ADC第一、三共领军企业也非常青睐这一目标，DS-7300沿用了Trop2 ADC产品DS-1062设计。聚焦国内、天生生物License in enoblituzumab；百奥泰再战B7-H3 ADC；博生吉靶向B7-H3的CAR-T细胞疗法获FDA孤儿药资格认定。一般来说，B7-H3目标整体呈现百花齐放的局面，谁将脱颖而出，让我们拭目以待。