KRAS曾被认为是不可成药的癌症靶点，但去年，安进（Amgen）公司开发的KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）获得FDA加快批准，携带治疗KRAS G12C非小细胞肺癌的突变治疗（NSCLC）病人，变成了打破KRAS不可成药性的重要里程碑。在性方面。AACR在年会上，许多公司宣布了目标KRAS研究和治疗的最新结果。

诺华（Novartis）公司的JDQ443是一款KRAS G12C共价抑制剂可以不可逆转KRAS G12C锁定在失活状态。AACR在年会上，研究人员公布了1/2期临床试验的初步结果。患者接受了四种不同剂量的不同剂量。JDQ443治疗。试验发现了两期临床试验推荐剂量。在接受推荐剂量治疗的患者中，ORR57%(4/7)。诺华即将进行三次临床试验，对其治疗携带情况进行评估KRAS G12C非小细胞肺癌患者的效果。

▲JDQ443简介（图片来源：诺华官网）

今日，JDQ443临床前发现和优化研究也在进行Cancer Discovery发表在杂志上。研究指出，JDQ443具有独特的结构，通过与独特的结构，KRAS G12C的“switch II口袋结合，抑制KRAS G12C活性。此外，在临床前动物模型中，JDQ443与SHP2抑制剂TNO155共享显示协同效应，可以在较低的剂量下达到更好的效果。目前，诺华正在临床试验中进行试验。JDQ443与TNO155联用，或者JDQ443抗百济神州发展PD-1抗体tislelizumab联用效果。

▲JDQ443的设计和与KRAS组合模式（图片来源：参考资料[4]）

安进公司公布sotorasib治疗携带KRAS G12C非小细胞突变患者两年的长期疗效。数据分析显示，在174名接受过多种治疗的患者中，sotorasib达到40.7客观缓解率和%83.7%的疾病控制率。中位缓解持续时间为12.3一个月。5名患者得到完全缓解，65名患者得到部分缓解。中位无进展生存期为6.3个月，中位总生存期为12.5个月，32.5两年后，%的病人仍然存活。

Mirati Therapeutics公司首次公布SOS1抑制剂MRTX0902化学结构。SOS1蛋白质促进将处于失活状态KRAS蛋白质转化为激活状态。SOS1，MRTX0902可以让KRAS失活时间较长。Mirati公司的KRAS G12C抑制剂adagrasib而且处于失活状态KRAS G12C突变体结合，将MRTX0902与adagrasib联合使用，可能会让更多KRAS G12C突变体与adagrasib结合，提高adagrasib疗效。与此同时，同时，，，，，，，MRTX0902它也可以成为其他目标KRAS突变驱动癌症的间接手段。

▲MRTX0902特征（图片来源：Mirati官网）

临床前实验中，MRTX0902与adagrasib联用，在KRAS G12C小鼠模型导致肿瘤体积显著减小。目前，这种研究和治疗方法得到了支持。IND临床前研究阶段预计今年下半年提交IND申请。

▲MRTX0902与adagrasib（MRTX849）联用，在KRAS G12C肿瘤体积在小鼠模型中片来源：Mirati官网）

中国益方生物公司也宣布了它KRAS G12C抑制剂D-1553临床试验数据。为携带。KRAS G12C在突变晚期或转移性实体瘤患者的一期临床研究中，D-155322例患者耐受性好，剂量限制性毒性无观察。在21例可评估疗效的患者中，观察到19.0确认客观缓解率为%，疾病控制率为%85.7%。另一项研究由上海胸科医院陆顺教授主要研究，针对携带，KRAS G12C突变的NSCLC患者研究包括59例患者，其中52例为可评估疗效的患者，客观缓解率达到40.4%，疾病控制率达到90.4%。

我们期待着这些目标KRAS创新疗法研发顺利，为患者带来越来越有效的途径KRAS靶向疗法。

参考资料：

[1] LUMAKRAS? (SOTORASIB) CODEBREAK 100 STUDY SHOWS TWO-YEAR OVERALL SURVIVAL OF 32.5% IN PATIENTS WITH KRAS G12C-MUTATED ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER. Retrieved April 11,2022,from https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2022/04/lumakras-sotorasib-codebreak-100-study-shows-twoyear-overall-survival-of-325-in-patients-with-kras-g12cmutated-advanced-nonsmall-cell-lung-cancer

[2] Design and Discovery of MRTX0902,a potent selective and orally bioavailable SOS1 inhibitor. Retrieved April 11,2022,from https://www.mirati.com/presentation-publication/design-and-discovery-of-mrtx0902-a-potent-selective-and-orally-bioavailable-sos1-inhibitor/

[3] AACR: Novartis hops on KRAS craze with early data,seeking to improve on undruggable target. Retrieved April 11,2022,from https://www.fiercebiotech.com/biotech/aacr-novartis-joins-kras-bandwagon-early-data-seeking-improve-undruggable-target

[4] Weiss et al.,(2022). Discovery,Preclinical Characterization,and Early Clinical Activity of JDQ443,a Structurally Novel,Potent and Selective,Covalent Oral Inhibitor of KRASG12C. Cancer Discovery,https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0158