上海贝伐珠单抗III期临床试验-评价卡铂、紫杉醇加安慰剂/贝伐珠单抗有效和安全研究

登记号	CTR20180569	试验状态	进行中
申请人联系人	刘臻	首次公示信息日期	2018-07-02
申请人名称	Roche Pharma (Schweiz) Ltd./ Roche Diagnostics GmbH/ F. Hoffmann-La Roche Ltd./ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20180569
相关登记号	CTR20131087
药物名称	贝伐珠单抗
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌
试验专业题目	评价卡铂、紫杉醇加安慰剂/贝伐珠单抗治疗上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌安全和有效性III期临床研究
试验通俗题目	评价卡铂、紫杉醇加安慰剂/贝伐珠单抗有效和安全研究
试验方案编号	YO40268	方案最新版本号	V3
版本日期:	2019-11-04	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	刘臻	联系人座机	021-28946223	联系人手机号
联系人Email	zany.liu@roche.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海浦东新区龙东大道1100号罗氏制药11号楼3楼	联系人邮编	201203

本研究将评估和比较贝伐珠单抗与紫杉醇+卡铂联合用药与安慰剂与紫杉醇+卡铂在新诊断、既往未经治且伴有任何大体（肉眼可见或可触及）残留病灶的FIGO III期或FIGO IV期上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌中国患者中的有效性和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 签署知情同意书时年龄≥18岁 3 根据研究者的判断患者有遵循研究方案的能力 4 在首次腹部手术完成时，手术确定组织学诊断为EOC、原发性腹膜癌或输卵管 癌、任何大体（肉眼可见或可触及）残留病灶的III期FIGO或IV期FIGO，且具有适当组织可用于组织学评价 5 具有以下组织学上皮细胞类型的患者符合标准：浆液性腺癌、子宫内膜腺癌、粘液腺癌、未分化癌、透明细胞腺癌、混合性上皮癌、移行细胞癌、恶性勃勒纳瘤或腺癌（除非另有说明） 6 ECOG体能状态为0、1或2 7 预期寿命至少12周 8 符合以下所有标准则表明具有充分的血液学功能： ANC≥1.5×109/L（ANC不受粒细胞集落刺激因子[G-CSF]诱导或支持） 血小板计数≥100×109/L（未输血） 血红蛋白≥9.0 g/dL：患者可接受RBC输血，以达到此数值 9 以下每一项均表明肝功能充分： 血清胆红素≤1.5×机构正常值上限（ULN） 血清胆红素水平≤3×ULN的已知Gilbert病患者可入选研究。 AST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN，下列情况除外： 证实出现肝转移的患者：AST和/或ALT≤5×ULN 证实出现肝转移或骨转移的患者：ALP≤5×ULN 10 以下每一项均表明肾功能充分： 血清肌酐（Scr）≤1.5 ULN或计算的肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min 显示除24小时尿蛋白＜1 g外，尿液试纸的蛋白尿＜2+ 11 凝血参数：凝血酶原时间（PT）满足INR≤1.5（或在患者采用华法林稳定治疗剂量治疗静脉血栓形成（其中包括肺血栓栓子）时，INR通常介于2-3），且部分凝血激酶时间（PTT）≤1.2×ULN。只要INR或活化PTT在治疗范围内（按照招募机构的医学标准），且患者在首次研究治疗开始前接受至少2周稳定剂量的抗凝血药，则允许使用完整剂量口服或注射抗凝血药 12 神经系统功能：美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）≥1级的神经病（感觉和运动） 13 为了进行诊断、分期和细胞减灭，在首次手术后1至12周期间进行入组工作 伴有可测量和不可测量疾病的患者符合标准。可能存在或可能不存在癌症相关症状的患者 14 适用时，本试验中的患者可在任何时间以最低有效剂量接受卵巢雌激素伴或不伴孕激素替代疗法，用于控制更年期症状，但不能接受黄体酮用于管理研究治疗期间或疾病进展前的食欲减退 15 对于具有生育能力的女性：同意在治疗期间以及贝伐珠单抗、紫杉醇或卡铂末次给药后至少6个月内（以后发生者为准）保持禁欲（避免异性性交）或采取年失败率 16 愿意并且能够遵守既定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序，包括填写PRO调查问卷
排除标准	1 目前诊断为卵巢上皮交界性肿瘤或复发性浸润性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌，仅采用手术治疗（例如，IA期或IB期低级别上皮性卵巢癌或输卵管癌患者） 对于既往诊断的交界性肿瘤，通过手术切除，随后出现不相关、新发浸润性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者，如果未因任何卵巢肿瘤既往接受过化疗，则符合标准 2 既往接受过腹腔或盆腔任何部位放疗。允许既往因局部乳腺癌、头颈癌或皮肤癌接受过放疗，但需在入组前>3年完成，且患者保持疾病未复发或出现转移。 3 既往因任何腹部或盆腔肿瘤接受过化疗，包括因卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌进行的新辅助化疗。 允许患者既往因局部乳腺癌接受辅助化疗，但需在登记前>3年完成，且患者保持疾病未复发或出现转移。 4 接受过任何靶向治疗（包括但不限于疫苗、抗体或酪氨酸激酶抑制剂）或激素疗法治疗上皮性卵巢癌或原发性腹膜癌 5 同时患有原发性子宫内膜癌或具有原发性子宫内膜癌病史，满足以下所有条件除外： –t分期≤IB期 –t不超过浅表子宫肌层浸润，不伴有血管或淋巴浸润 –t无低分化亚型，包括乳突浆液、透明细胞或其他FIGO 3级病灶 6 除非黑色素瘤相关皮肤癌和上述其他特定恶性肿瘤外，近5年内具有任何其他癌症证据的其他浸润性恶性肿瘤的患者，或既往癌症治疗与研究治疗间存在禁忌的患者 7 接受过既往或当前抗血管生成治疗，包括贝伐珠单抗。 8 入组本研究前30天内，接受了任何其他试验药物治疗或既往参加过其他临床试验。 9 感染活动性乙肝病毒（HBV）（慢性或急性），定义为筛选时乙肝表面抗原（HBsAg）检测结果呈阳性），以下情况除外： 对于既往HBV感染或HBV感染痊愈（定义为筛选时HBsAg检测结果呈阴性，且总乙肝核心抗体[HBcAb]检测结果呈阳性）的患者，如果HBV DNA为阴性或无法检出，则符合本项研究标准 10 感染活动性丙肝病毒（HCV），定义为筛选时HCV抗体检测结果呈阳性，且HCV RNA检测结果呈阳性 11 开始研究治疗前4周内出现严重感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重度肺炎等 12 目前或近期（第1周期治疗前10天内）使用阿司匹林（＞325 mg/日）或已知可抑制血小板功能的其他非甾体抗炎药 13 严重未愈合伤口、溃疡或骨折 这包括28天内的腹瘘、胃肠穿孔或腹内脓肿病史。肉芽切口二期愈合但无筋膜裂开或感染证据的患者可合格入选研究，但需要每周进行一次伤口检查。 14 具有出血风险较高的活动性出血或病理情况，例如已知的出血性疾病、凝血障碍或累及大血管的肿瘤 15 具有任何CNS疾病病史或体检时发现任何CNS疾病证据，包括本研究首次治疗日前6个月内的原发性脑瘤、标准医学治疗无法控制的癫痫、任何脑转移或脑血管意外（CVA；卒中）病史、短暂性脑缺血发作（TIA）或蛛网膜下腔出血。 16 具有高血压危象或高血压脑病病史 17 患有临床上重大心血管疾病的患者；这包括以下患者： 无法控制的高血压，定义为收缩压≥150 mmHg或舒张压>90 mmHg 登记前6个月内发生心肌梗死或不稳定型心绞痛 纽约心脏病协会（NYHA）≥ II级的充血性心力衰竭（CHF） 需要药物治疗的严重心律失常（其中不包括无症状且心室率可控制的房颤。） NCI CTCAE≥2级的外周血管病（至少为通过非手术疗法即可进行管理且不会造成永久性缺陷的短暂性[＜24小时]缺血发作） 6个月内的CVA病史 18 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人源抗体或人源化抗体过敏 19 已知对紫杉醇中的任何成分过敏 20 计划进行侵入性操作的患者，定义如下： 随机分配前28天内或预期将在研究期间行大手术。这包括但不限于疾病进展前的腹部手术，例如逆转结肠造口术或结肠造口术、治疗期间或二次肿瘤细胞减灭术、或二次探查术。 在贝伐珠单抗/安慰剂治疗预期首次给药前7天内进行空心针穿刺活检或其他小手术，不包括放置血管通路设备 21 研究期间或贝伐珠单抗、紫杉醇或卡铂末次给药后6个月内（以后发生者为准）怀孕或哺乳或计划怀孕 育龄期女性患者在开始研究药物给药前14天内进行的血清妊娠检查结果必须呈阴性。 22 具有胃肠阻塞临床症状或体征且需要肠外水合治疗和/或肠外营养补充的患者 23 具有任何其他疾病、神经系统或代谢障碍、体格检查异常或实验室检查异常证据，并有理由怀疑可能导致禁忌使用任何研究药物、患者治疗相关并发症风险增加或可影响研究结果判读的疾病或病症 24 使用任何研究药物禁忌的药品进行治疗的需求可能会干扰计划治疗、影响患者依从性，或使患者处于治疗相关并发症高风险下 25 在入组前最近6个月内具有血栓性疾病病史或证据

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:贝伐珠单抗 用法用量:注射液；规格:400mg/16ml/瓶；静脉注射（IV），15mg/kg,从第2周期开始每3周一次直至疾病进展、出现不可接受的毒性、最长21个治疗周期或退出研究（以先发生者为准）
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:注射液(主要成分：α-海藻糖二水合物，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，聚山梨酯20和无菌注射水）；规格:400mg/16ml/瓶；静脉注射（IV），15mg/kg,从第2周期开始每3周一次直至疾病进展、出现不可接受的毒性、最长21个治疗周期或退出研究（以先发生者为准）

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价贝伐珠单抗对比安慰剂与紫杉醇+卡铂联合用药的有效性 整个入组期 有效性指标 2 评价贝伐珠单抗对比安慰剂与紫杉醇+卡铂联合用药的安全性 整个入组期 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价贝伐珠单抗对比安慰剂与紫杉醇+卡铂联合用药相关的患者自报OC腹部症状，根据EORTC QLQ-OV28腹部/胃肠道症状量表中的2项测定 整个入组期 有效性指标 2 评价贝伐珠单抗对比安慰剂与紫杉醇+卡铂联合用药相关的功能和健康相关生活质量（HRQoL）的患者自报结果（PRO） 整个入组期 有效性指标 3 评价贝伐珠单抗对比安慰剂与紫杉醇+卡铂联合用药相关的疾病/治疗相关症状的PRO 整个入组期 有效性指标 4 评价贝伐珠单抗对比安慰剂与紫杉醇+卡铂联合用药相关的任何治疗负荷 整个入组期 有效性指标 5 采用EQ-5D-5L测定结果，评价和比较患者健康效用的治疗组间差异，以生成效用评分用于经济学模型中的费用报销 整个入组期 有效性指标

1	姓名	吴小华	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13601772486	Email	docwuxh@yahoo.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区东安路 270 号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	吴小华	中国	上海市	上海市
2	浙江省肿瘤医院	朱笕青，医学学士	中国	浙江省	杭州市
3	四川大学华西第二医院	尹如铁，医学博士	中国	四川省	成都市
4	广西医科大学附属肿瘤医院	李力，医学博士	中国	广西壮族自治区	南宁市
5	天津医科大学总医院	薛凤霞，医学博士	中国	天津市	天津市
6	西安交通大学医学院第一附属医院	安瑞芳，医学博士	中国	陕西省	西安市
7	吉林大学第一医院	刘子玲，医学博士	中国	吉林省	长春市
8	河南省肿瘤医院	王莉，医学博士	中国	河南省	郑州市
9	哈尔滨肿瘤医院	娄阁，医学博士	中国	黑龙江省	哈尔滨市
10	吉林省肿瘤医院	程颖，医学博士	中国	吉林省	长春市
11	中南大学湘雅医院	张瑜，医学博士	中国	湖南省	长沙市
12	首都医科大学附属北京妇产医院	段微，医学硕士	中国	北京市	北京市
13	福建省肿瘤医院	陈桂林，医学博士	中国	福建省	福州市
14	中山大学肿瘤医院	刘继红，医学博士	中国	广东省	广州市
15	南京鼓楼医院	周怀君，医学博士	中国	江苏省	南京市
16	天津市中心妇产科医院	曲芃芃，医学博士	中国	天津市	天津市
17	南通市肿瘤医院	何爱琴，医学博士	中国	江苏省	南通市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-04-10

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 100 ；
已入组人数	国内: 100 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-08-15；
第一例受试者入组日期	国内：2018-08-15；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；