南京Atezolizumab注射液III期临床试验-Atezolizumab +贝伐珠单抗联合治疗肝细胞癌研究

登记号	CTR20180665	试验状态	进行中
申请人联系人	付丽丽	首次公示信息日期	2018-05-24
申请人名称	F.Hoffmann-La Roche Ltd/ Roche Diagnostics GmbH/ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20180665
相关登记号	CTR20181396, CTR20181628, CTR20180701, CTR20180582, CTR20171629, CTR20171115, CTR20170690, CTR20170
药物名称	Atezolizumab注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	未经治疗的局部晚期或转移性肝细胞癌
试验专业题目	Atezolizumab +贝伐珠单抗联合给药对比索拉非尼治疗未经治疗的局部晚期或转移性肝细胞癌患者：一项III期、开放、随机研究
试验通俗题目	Atezolizumab +贝伐珠单抗联合治疗肝细胞癌研究
试验方案编号	YO40245；方案版本4	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	付丽丽	联系人座机	021-28946320	联系人手机号	暂无
联系人Email	lili.fu.lf1@roche.com	联系人邮政地址	上海市浦东新区龙东大道1100号	联系人邮编	201203

在既往未接受过系统性治疗的局部晚期或转移性HCC患者中评价atezolizumab+贝伐珠单抗联合治疗对比索拉非尼治疗的有效性和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 100岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 研究者认为患者有能力依从研究方案 3 局部晚期或转移性和/或不可切除的HCC，且通过组织学/细胞学确认诊断或对肝硬化患者通过AASLD标准进行临床诊断。非肝硬化患者需要经过组织学确认诊断。 4 疾病不适合进行根治手术和/或局部治疗，或在手术和/或局部治疗后出现了疾病进展 5 既往未接受过系统性HCC治疗（系统性治疗包括在研药物） 6 至少有1个可测量（依据RECIST 1.1可测量）、未经治疗的病灶 7 接受过既往局部治疗（例如，射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、经动脉栓塞等等）的患者，如果靶病灶之前未接受过局部治疗或在局部治疗范围内的靶病灶在之后出现了依据RECIST v1.1的进展，则患者有资格参与研究 8 治疗前肿瘤组织样本（如可获得）。如果肿瘤组织可获得，则递交石腊快中的1个福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本（首选），或含未染色、现切、系列切片的大约10-15个载玻片，连同递交一份随机分组4周内相关病理学报告。如果上文描述的FFPE样本不可用，则也可接受任何类型的样本（包括细针抽吸活检样本、细胞团块样本[例如，源自胸膜积液的样本]和灌洗样本）。应随该样本提供一份相关病理学报告。如果肿瘤组织不可用（例如，因为既往诊断性测试而用尽），则患者仍旧有资格参与研究。 9 随机化前7天内的ECOG体能状态评分为0或1 10 随机化前7天内Child-Pugh A级 11 血液学和脏器功能充足，基于随机化之前7天内获得的以下实验室检查结果（除非另有说明）： ANC ≥1.5×109/L（1500/μL），无粒细胞集落刺激因子支持； 淋巴细胞计数≥0.5×109/L（500/μL）；血小板计数≥75×109/L（75,000/μL），无输血；血红蛋白≥90 g/L（9 g/dL），为满足此条标准，可允许对患者输血；AST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤5×ULN（正常范围上限）；血清胆红素≤ 3× ULN ；血清肌酸酐≤1.5×ULN或肌酸酐清除率≥50 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式进行计算）；血清白蛋白≥28 g/L（2.8 g/dL）；未接受抗凝治疗的患者：INR或aPTT ≤2× ULN；尿纤维素试纸检查结果蛋白尿＜2＋（在开始研究治疗之前7天内进行）；基线纤维素试纸尿检结果为≥2？蛋白尿的患者，应收集24小时尿液，然后必须证实24小时内尿蛋白含量＜1 g。 12 在入组研究之前任何急性、有临床意义的治疗相关毒性（既往治疗所致）均必须已缓解至≤1级，脱发除外 13 筛选时HIV检测结果为阴性 14 有肝炎病毒学状态记录，经过HBV和HCV血清学检测确认 15 有活动性乙肝病毒（HBV）感染的患者：在开始研究治疗之前28天内获得的HBV DNA ＜500 IU/mL，且在入组研究之前至少接受14天抗HBV治疗（依据当地标准治疗进行治疗，例如恩替卡韦）且愿意在研究期间继续接受治疗
排除标准	1 软脑膜炎病史 2 当前或既往自身免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、Sj？gren综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化，例外情况如下：曾患自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者有资格参与研究；接受胰岛素治疗的经控制的1型糖尿病患者有资格参与研究；仅有皮肤病学临床表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或白癜风患者（例如，不包括银屑病性关节炎患者），只要符合以下所有条件即有资格参与研究：1. 皮疹面积必须＜10%体表面积2. 基线时疾病控制情况良好，仅需要低效局部糖皮质激素治疗。3. 在过去12个月内，原有状况未出现需要补骨脂素加A波段紫外光辐射、甲氨蝶呤、维生素A酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服糖皮质激素治疗的急性加重。 3 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎或在筛选期胸部计算机断层扫描（CT）图上可见活动性肺炎证据。允许辐射区（纤维化）曾有辐射性肺炎。 4 已知活动性结核 5 在开始研究治疗之前3个月内有重大心血管疾病（例如在开始研究治疗之前3个月内有纽约心脏学会II级或更严重心脏病、心肌梗死或脑血管意外）、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛。 6 先天性长QT综合征病史或筛查时校正的QT间期>500ms（使用Fridericia方法计算） 7 无法纠正的血清钾、钙或镁等电解质紊乱病史 8 在开始研究治疗之前4周内接受过大手术治疗（诊断除外）或预期需在研究期间进行大手术治疗 9 曾在筛选之前5年内罹患除HCC之外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5年OS率＞ 90%），例如经过充分治疗的原位宫颈癌、非黑素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位管癌或I期子宫癌。 10 在开始研究治疗之前4周内有重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗 11 在开始研究治疗之前2周内口服或静脉给予治疗性抗生素。接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病加重）的患者有资格参与研究。 12 既往同种异基因干细胞或实体器官移植 13 在开始研究治疗之前4周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在atezolizumab治疗期间或atezolizumab末次给药后5个月内需接种此类疫苗 14 伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗的食管和/或胃静脉曲张患者。在入组之前，患者必须接受食管胃十二指肠镜检（EGD），必须评估所有静脉曲张的规模（小型至大型），并依据当地标准治疗进行治疗。在开始研究治疗之前6个月内接受过EGD的患者无需再重复接受此镜检。 15 同时感染HBV和HCV。有HCV感染病史但HCV RNA的PCR结果为阴性的患者可认为未感染HCV。 16 症状性、未经治疗或逐渐进展的中枢神经系统（CNS）转移灶。只要符合以下所有标准，CNS病灶经过治疗的无症状患者即有资格参与研究：在CNS之外必须有可依据RECIST v1.1测量的疾病；患者无颅内出血或脊髓内出血病史；转移灶仅限于小脑或幕上区（即，无中脑、脑桥、髓质或脊髓转移灶）；在完成CNS导向治疗后至开始研究治疗之间，无进展证据；患者在开始研究治疗之前28天内未接受过立体定向、全脑放疗和/或神经外科切除手术治疗；患者无持续使用糖皮质激素治疗CNS疾病这一需求。允许使用剂量稳定的抗惊厥治疗。在筛选时新检出CNS转移灶的无症状患者，在接受放疗或手术治疗后有资格参与研究，且无需重复筛查脑扫描结果。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Atezolizumab注射液 用法用量:注射液；规格1200mg/20ml；静脉注射，每3周一次，每次1200mg，直至在综合评估放射学和生化数据以及临床状态后研究者确定患者出现不可接受的毒性或不再有临床获益时。 2 中文通用名:Bevacizumab注射液 用法用量:注射液；规格400mg/16ml；静脉注射，每3周一次，每次15mg/kg，直至在综合评估放射学和生化数据以及临床状态后研究者确定患者出现不可接受的毒性或不再有临床获益时。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Sorafenib片剂 用法用量:片剂;规格200mg/片;400mg（2×200mg片）。用大约240mL（1杯或8盎司）水送服片剂，空腹服药（饭前至少1小时或饭后2小时）。早晚服药两次，间隔大约12小时。直至在综合评估放射学和生化数据以及临床状态后研究者确定患者出现不可接受的毒性或不再有临床获益时。 2 中文通用名:Sorafenib片剂 用法用量:片剂;规格200mg/片;400mg（2×200mg片）。用大约240mL（1杯或8盎司）水送服片剂，空腹服药（饭前至少1小时或饭后2小时）。早晚服药两次，间隔大约12小时。直至在综合评估放射学和生化数据以及临床状态后研究者确定患者出现不可接受的毒性或不再有临床获益时。 3 中文通用名:Sorafenib片剂 用法用量:片剂;规格200mg/片;400mg（2×200mg片）。用大约240mL（1杯或8盎司）水送服片剂，空腹服药（饭前至少1小时或饭后2小时）。早晚服药两次，间隔大约12小时。直至在综合评估放射学和生化数据以及临床状态后研究者确定患者出现不可接受的毒性或不再有临床获益时。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价atezolizumab+贝伐珠单抗联合治疗对比索拉非尼治疗在在既往未接受过系统性治疗的局部晚期或转移性HCC患者的有效性，OS OS，即从随机分组至全因死亡之间的时间 有效性指标 2 评价atezolizumab+贝伐珠单抗联合治疗对比索拉非尼治疗在在既往未接受过系统性治疗的局部晚期或转移性HCC患者的有效性，客观缓解 客观缓解，即研究者依据RECIST v1.1确定的完全或部分缓解 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价atezolizumab+贝伐珠单抗联合治疗对比索拉非尼治疗在在既往未接受过系统性治疗的局部晚期或转移性HCC患者的有效性，PFS PFS，是指从随机分组至首次出现疾病进展或全因死亡（以先发生者为准）之间的时间，由研究者依据RECIST v1.1确定 有效性指标 2 评价atezolizumab+贝伐珠单抗联合治疗对比索拉非尼治疗在在既往未接受过系统性治疗的局部晚期或转移性HCC患者的有效性，TTP TTP，是指从随机分组至首次出现疾病进展之间的时间，由研究者依据RECIST v1.1确定 有效性指标 3 评价atezolizumab+贝伐珠单抗联合治疗对比索拉非尼治疗在在既往未接受过系统性治疗的局部晚期或转移性HCC患者的有效性，DOR DOR，是指从首次记录到客观缓解至首次出现疾病进展或全因死亡（以先发生者为准）之间的时间，由研究者依据RECIST v1.1确定 有效性指标 4 评价atezolizumab+贝伐珠单抗联合治疗对比索拉非尼治疗在在既往未接受过系统性治疗的局部晚期或转移性HCC患者的有效性，由独立评审机构评价的客观缓解、PFS、TTP、DOR 由独立评审机构依据RECIST v1.1和HCC mRECIST确定的客观缓解、PFS、TTP、DOR 有效性指标 5 对比索拉非尼，评价预先定义的生物标记物与atezolizumab+贝伐珠单抗有效性之间的关系 按照基线AFP水平（＜400 ng/mL vs. ≥400 ng/mL）分类的，按研究者和IRF依据RECIST v1.1确定的客观缓解及 OS 有效性指标 6 在患者接受atezolizumab+贝伐珠单抗联合治疗与索拉非尼治疗后评价疾病/治疗相关症状的PRO、HRQoL/GHS和功能 TTD，是指从随机分组至以下EORTC QLQ-C30子量表评分首次恶化（相对于基线下降≥10分），至少维持连续两个时间点，或维持1个时间点但在之后3周内死亡（死于任何原因） 有效性指标 7 对比索拉非尼，评价atezolizumab+贝伐珠单抗的安全性 1. 不良事件发生率和严重程度（依据NCI CTCAE v4.0事件确定严重程度）n2. 生命体征n3. 临床实验室检查结果 安全性指标

1	姓名	秦叔逵，医学硕士	学位	暂无	职称	教授
	电话	13905158713	Email	qinsk81@163.com	邮政地址	江苏省南京市杨公井34标34号八一医院1号楼8楼肿瘤内科
	邮编	210002	单位名称	中国人民解放军第八一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏	南京
2	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海	上海
3	浙江大学医学院附属第一医院	方维佳	中国	浙江	杭州
4	浙江省肿瘤医院	应杰儿	中国	浙江	杭州
5	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海	上海
6	安徽省立医院	何义富	中国	安徽	合肥
7	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽	合肥
8	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林	长春
9	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北	武汉
10	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
11	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
12	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南	长沙
13	北京肿瘤医院	邢宝才	中国	北京	北京
14	北京协和医院	赵海涛	中国	北京	北京
15	佛山市第一人民医院	王巍	中国	广东	佛山
16	首都医科大学附属北京友谊医院	曹邦伟	中国	北京	北京
17	中国人民解放军济南军区总医院	王宝成	中国	山东	济南
18	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江	杭州
19	联勤保障部队第九〇〇医院（原福州总医院）	陈曦	中国	福建	福州
20	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东	广州
21	中山大学附属肿瘤医院	陈敏山	中国	广东	广州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2018-01-29
2	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2019-04-29

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 待定 ； 国际: 待定 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-05-30；     国际：2018-03-15；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；