南京Atezolizumab注射液I期临床试验-Atezolizumab与一种或多种其他治疗方法联合使用对实体瘤患者中的安全性和有效性研究

登记号	CTR20180701	试验状态	进行中
申请人联系人	彭建	首次公示信息日期	2018-05-21
申请人名称	F.Hoffmann-La Roche Ltd/ Roche Diagnostics GmbH/ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20180701
相关登记号	CTR20180516;
药物名称	Atezolizumab注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肝细胞癌
试验专业题目	一项探索ATEZOLIZUMAB（抗-PD-L1抗体）与贝伐珠单抗和/或其他治疗联用在实体瘤患者中的安全性和有效性的开放性、多中心Ib期研究
试验通俗题目	Atezolizumab与一种或多种其他治疗方法联合使用对实体瘤患者中的安全性和有效性研究
试验方案编号	GO30140;V8.0	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	彭建	联系人座机	021-28946286	联系人手机号	暂无
联系人Email	china.public_cco@roche.com	联系人邮政地址	上海市浦东新区龙东大道1100号11栋3楼	联系人邮编	201203

旨在评价Atezolizumab联合贝伐珠单抗与Atezolizumab单药治疗在HCC患者中的安全性和有效性。 通过不良事件性质、发生率、严重程度和发生时间、治疗期间以及治疗后的生命体征、体格检查结果和临床实验室检查结果变化测量，评价Atezolizumab联合贝伐珠单抗与Atezolizumab单药治疗在HCC患者中的安全性和耐受性。 将根据PFS测量来评价Atezolizumab联合贝伐珠单抗与Atezolizumab单药治疗在HCC患者中的有效性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	≥18岁(最小年龄)至 暂未设定岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 男女不限，年龄≥18岁 3 根据研究者的判断患者能够遵循研究方案 4 基于RECIST v1.1的可测量疾病 5 ECOG体能状况评分为0或1 6 满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和末梢器官功能，这些检查结果需在研究治疗（周期1，第1天）开始前2周内提供：ANC≥ 1500个细胞/μL（在周期1第1天前的2周内未接受粒细胞集落刺激因子[G-CSF]支持治疗）；WBC计数≥2500/L；淋巴细胞计数≥500/L（或位于当地实验室正常限度范围内）；仅对于A-E组的患者,血小板计数≥ 100,000/L;血红蛋白≥ 9.0 g/dL；仅对于B、C或E组的患者），血清胆红素≤ 1.5 × 正常范围上限（ULN）, 以下情况除外： 血清胆红素水平≤ 3 × ULN的Gilbert病患者可入选。AST和ALT≤ 2.5 ULN，以下情况除外：经证实存在肝转移的患者：AST和/或ALT ≤ 5 × ULN，经证实肝或骨转移患者：碱性磷酸酶≤ 5 × ULN；碱性磷酸酶≤ 2.5 × ULN，以下情况除外：经证实肝或骨转移患者：碱性磷酸酶≤ 5 × ULN，血清肌酐≤ 1.5 × ULN或肌酐清除率≥ 50 mL/min。仅对于B组、C组或E组的患者，入选前2周内INR和aPTT ≤ 1.5 × ULN 这一标准仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者；对于目前正在接受抗凝治疗的患者，应处于稳定剂量期。 7 任何急性、具有临床意义的治疗相关毒性从治疗前水平痊愈至≤ 1级，脱发除外 8 对于育龄期妇女：同意在治疗期间以及末次卡培他滨给药后至少28天（仅B组，如果可获得）、末次奥沙利铂给药后4个月、末次Atezolizumab给药后5个月或末次贝伐珠单抗、5-FU、顺铂、吉西他滨或白蛋白紫杉醇给药后6个月内保持禁欲（克制异性性交）或采取年失败率 9 对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下：对于女性伴侣处于育龄期的男性，必须同意在治疗期间、末次卡培他滨给药后至少3个月（仅B组，如果可获得）、末次奥沙利铂给药后4个月、末次Atezolizumab给药后4个月和末次贝伐珠单抗、5-FU、顺铂、吉西他滨和/或白蛋白紫杉醇给药后6个月内保持禁欲或采取避孕套+另一种避孕法，使年失败率 10 未绝经（绝经定义为非药物诱导性闭经≥12个月）或未进行绝育手术的女性，在开始试验药物治疗的前14天内，血清妊娠检测结果必须呈阴性。 11 基于AASLD标准，肝硬化受试者中组织学/细胞学或临床确诊的晚期或转移性和/或不可切除的HCC患者。非肝硬化患者需经组织学确诊。 12 患有不可根治性（如，切除活检，移植）疾病的患者 13 未接受过全身性治疗，包括初次接受索拉非尼治疗的患者 14 血清胆红素≤ 3 × ULN 15 INR和aPTT ≤ 2 × ULN 16 白蛋白≥ 2.8 g/dL 17 基于筛选时乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝核心抗原抗体（抗HBc）和抗-丙肝病毒（HCV），证实病毒性肝炎状态 18 Child-Pugh评分在B7或以下 19 对于A-E组的患者，在入选研究前，研究中心必须获得肿瘤标本石蜡包块（首选）或≥16张未染色切片，以及相关的病理报告如果存档组织数量不足或者无法获得，在与医学监查员讨论后，如果患者具备以下条件，也可以视为合格：愿意提供≤16张未染色的连续切片或同意并接受治疗前粗针肿瘤活检或切除活检（不接受细胞学或细针穿刺抽吸样本）。骨转移灶中获取的肿瘤组织不适合进行肿瘤PD-L1表达评价，因此，此类活检标本不可接受。对于粗针活检标本，至少需提交至少3份标本供评估。对于A组和F组中的HCC患者，只有在无存档组织或治疗周期1第1天前>6个月期间未采集组织的情况下，才需在筛选期间获得粗针活检标本。可允许对具有高出血风险的HCC患者采集经颈静脉活检组织样本。应在提交新鲜肿瘤组织前提交存档肿瘤组织。
排除标准	1 开始研究治疗前3周内接受任何已批准的抗癌治疗（包括化疗、激素疗法、放疗或草药抗癌疗法）；但允许以下例外情况：激素替代疗法，第1天前>2周内因骨转移接受姑息性放疗。 2 因症状性高钙血症接受二磷酸盐治疗，允许因其他原因（如，骨转移或骨质疏松症）使用二磷酸盐治疗。 3 未控制的胸腔积液、心包积液或腹水 4 允许患者留置导管（如PleurX）。 5 未控制的肿瘤相关疼痛。需要麻醉镇痛药治疗的患者必须在入选研究时已开始接受稳定的镇痛治疗方案。若有适合姑息性放疗的症状性病灶（如骨转移或转移侵犯神经），应在研究治疗开始前进行治疗。患者之前的放疗影响已恢复。未要求最短恢复期。无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移），若适合，应在研究治疗开始前考虑局部-区域治疗。 6 未控制的高钙血症（>1.5 mmol/L离子钙或钙>12 mg/dL或校正后血清钙>ULN）或需要持续使用二磷酸盐治疗的症状性高钙血症。接受狄诺塞麦治疗的患者在参加研究期间必须中止狄诺塞麦治疗，改用二磷酸盐替代治疗。未要求狄诺塞麦的最短洗脱期。正在接受针对性预防骨骼事件的二磷酸盐治疗并且无临床显著高血钙病史的患者符合入选标准。 7 已知原发性CNS恶性肿瘤或未治疗的或活动性CNS转移（进展或需要抗惊厥药或皮质类固醇以控制症状）。已接受过治疗的CNS转移癌病史患者，只要符合下列所有标准，即可参加本项研究：中枢神经系统之外的可测量疾病，在CNS定向治疗结束后至筛选期影像学检查之间无中期进展证据，无颅内出血或脊髓出血病史，目前无需因CNS疾病进行地塞米松治疗；允许稳定剂量的抗惊厥治疗。筛选CNS影像学检查距离完成放疗或手术切除的时间必须≥4周，且中止皮质类固醇激素治疗≥2周。未转移至脑干、中脑、脑桥、延脑或眼附属器官10 mm以内区域（视神经和视交叉）。 8 处于妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠 9 已知对中国仓鼠卵巢细胞中产生的生物制品或其他重组人抗体过敏 10 不能依从研究和随访程序 11 自身免疫性疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、Wegener's肉芽肿病、干燥综合征、贝尔氏麻痹症、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎。正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素治疗、具有自身免疫性甲状腺功能减退病史的患者可参加本项研究。通过稳定的胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的1型糖尿病患者可参加本项研究。患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅有白癜风皮肤病表现的患者（如，患有银屑病性关节炎的患者从研究中排除）如果符合以下条件，则允许入选研究：银屑病患者必须接受基线眼科检查，以排除眼部疾病表现，皮疹覆盖面积必须小于体表面积的10%，基线时疾病已充分控制且仅需低效价的局部类固醇治疗（如，2.5%氢化可的松，0.1%丁酸氢化可的松、0.01%氟西奈德、0.05%地奈德和0.05%二丙酸阿氯米松）。过去12个月内基础疾病未出现急性加重（不需要PUVA[补骨脂素加紫外线A辐射]、甲氨喋呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂、高效价或口服类固醇治疗）。 12 有特发性肺纤维化病史（包括肺炎）、药物诱导性肺炎病史、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎，隐源性机化性肺炎），或筛选期胸部CT扫描发现活动性肺炎证据。放射区具有放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参加本研究。 13 依据研究者和/或医学监查员，任何其他疾病、代谢障碍、体格检查结果或临床实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用试验药物、或影响研究结果可靠性、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症。 14 HIV检测结果呈阳性 15 活动性乙肝（慢性或急性）患者 16 第1天前4周内发生重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎等并发症而入院治疗的情况。 17 第1天前2周内出现显著感染的体征或症状 18 周期1第1天前2周内接受口服或静脉途径的抗生素治疗。预防性使用抗生素的患者可参加本项研究（如为预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病而使用抗生素）。 19 重要的心血管疾病，如纽约心脏病学会定义的心脏疾病（II级或更高）、第1天前3个月内发生的心肌梗死、不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛。已知左心室射血分数（LVEF） 20 第1天前6个月内具有卒中、长时间可逆性缺血性神经缺陷或短暂性脑缺血发作病史。 21 第1天前28天内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术。 22 中枢静脉通路导管（如，输液港或相似装置）置入不被认为是重大手术，因此允许进行。 23 周期1第1天前4周内使用过减毒活疫苗，或预计研究期间需要使用此种减毒活疫苗。仅允许在流感季节接种流感疫苗（北半球：约10月至次年3月，南半球：约4月至9月）。患者必须同意在开始研究治疗前28天内、治疗期间或Atezolizumab末次给药后5个月内不接受减毒活流感疫苗（如，FluMist）。 24 依据研究者的判断，临床实验室检测结果存在使患者不能安全参加并完成本研究的任何严重疾病或异常 25 研究开始前2年内具有除胰腺癌以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计（例如预期5年OS> 90%），且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外（如已适当治疗的宫颈原位癌，基底或鳞状细胞皮肤癌，已进行根治性手术治疗的局限性前列腺癌，以及已进行根治性手术治疗的导管原位癌）。 26 既往接受过抗-CTLA-4、抗-PD-1或抗-PD-L1治疗抗体给药 27 筛选前6周内或5个药物半衰期内（以较长者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于IFN-α和IL-2） 28 筛选前4周（或5个研究药物半衰期内，以较长者为准）内接受过任何研究药物治疗 29 周期1第1天前2周内接受过全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺和抗-肿瘤坏死因子[TNF]制剂）。对于接受过短期、低剂量、全身性免疫抑制剂治疗的患者（例如因恶心给予一次剂量的地塞米松），经研究者与医学监查员协商，并经医学监查员批准后，可参加本项研究。对于需要糖皮质激素预治疗且对IV造影剂有过敏反应史的患者，应采用磁共振成像（MRI）完成基线和后续肿瘤评估。使用吸入性皮质类固醇以及盐皮质激素类（如氟氢可的松）治疗直立性低血压、慢性阻塞性肺疾病或肾上腺皮质功能减退的患者可以入选。 30 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重变应性、过敏反应或其他超敏反应病史 31 既往接受过同种异体骨髓移植或接受过实体器官移植的患者 32 已知对奥沙利铂（或其他含铂药物）、甲酰四氢叶酸、5-FU、白蛋白紫杉醇（或其他紫杉烷）或吉西他滨过敏 33 基于≥ 2次会诊过程中≥ 3次 BP读数的平均值，判断为控制不佳的高血压（定义为收缩压[BP] > 150 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）。允许接受抗高血压治疗以达到上述参数值。 34 具有高血压危象或高血压脑病病史 35 第1天前6个月内患有重大血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤或近期患有周围动脉血栓形成） 36 第1天前1个月内具有咯血病史（每次发作时伴有≥ 2.5 mL鲜红色血液） 37 具有出血素质或显著凝血障碍证据（未接受抗凝治疗） 38 目前或近期（首次研究治疗前10天内）使用了阿司匹林（> 325 mg/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑 39 目前或近期（首次研究治疗前10天内）使用了全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶血栓药物进行治疗（不用于预防）。如果在第1天前14天内，药物活性导致INR 40 在贝伐珠单抗首次给药前3天内进行粗针活检或其他小手术，血管通路装置 41 1天前6个月内具有腹部或气管食管瘘、胃肠（GI）穿孔或腹腔内脓肿病史 42 周期1第1天前6个月内具有肠梗阻和/或胃肠道阻塞临床体征或症状病史，包括与原发性疾病有关或需要常规肠道外水化治疗、肠道外营养或置管喂养的亚阻塞疾病。对于在初次诊断时具有亚阻塞或阻塞综合征或肠梗阻体征和/或症状的患者，如果接受确定性（手术）治疗方法后症状痊愈，则可入选。 43 有证据表明腹部存在自由空气，通过穿刺术或近期手术无法解释 44 严重、未愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未治疗的骨折 45 通过尿试纸检查证明存在蛋白尿或24小时尿液采集中存有> 1.0 g蛋白。基线时尿分析试纸显示有尿蛋白≥ 2+的所有患者必须接受24小时尿液采集，以测定蛋白。 46 累及主呼吸道或血管的转移性疾病，或中央大体积纵隔肿瘤（距离隆突 47 周期1第1天前6个月具有腹腔内炎症病史，包括但不限于消化性溃疡、憩室炎或结肠炎。 48 周期1第1天前28天内接受过放疗，60天内接受过腹部/盆腔放疗，周期1第1天前7天内对骨病灶进行的姑息性放疗除外。 49 周期1第1天前28天内接受过大型手术、开放性活检或出现重大外伤，或周期1第1天前60天内接受过腹部手术、腹部干预措施或出现重大腹部创伤性损伤，或预期将在研究期间接受大型手术，或以上手术的副作用未恢复。 50 长期每日接受非甾体类抗炎药（NSAID）治疗（允许偶尔用于缓解疾病症状，如头痛或发热）。 51 出现出血或具有较高出血风险、未治疗或治疗不完全的静脉曲张患者，患者必须接受食管胃十二指肠镜检查（EGD），必须评估所有静脉曲张的大小（小至大），并在入选前根据当地标准疗法进行治疗，如果在开始研究治疗前6个月内进行的EGD未检测到静脉曲张，则无需重复此过程。 52 周期1第1天前4周内接受任何HCV抗病毒治疗。在第8周期后进行研究时，可使用HCV抗病毒治疗，前提是获得医学监查员批准。 53 中度或重度腹水 54 肝性脑病 55 HBV和HCV合并感染。具有HCV感染病史但HCV RNA为阴性（通过PCR测定）的患者被认为是非HCV感染患者。 56 已知具有临床意义的肝脏疾病，包括活动性病毒性、酒精性或其他肝炎、肝硬化，脂肪肝和遗传性肝脏疾病 57 活动性丙肝病毒（HCV）感染，定义为筛选时，HCV抗体检测呈阳性，随后HCV RNA检测呈阳性不适用于A组和F组患者仅对HCV抗体检测呈阳性的患者进行HCV RNA检测。 58 活动性结核病

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Atezolizumab 用法用量:注射剂：1200mg/20ml/瓶。Atezolizumab1200mg给药在60（±15）分钟内完成（首次输注，后续输注缩短至在30[±15]分钟内完成。以Q3W方案，在每个周期的第1天给药，直至出现可归因于疾病进展的不可接受毒性或症状恶化。 2 中文通用名:贝伐珠单抗 用法用量:注射剂：400mg/16ml/瓶。贝伐珠单抗15mg/kg给药在90（±15）分钟内完成（首次输注，后续输注先缩短至在60[±15]分钟内完成，再缩短至在30[±15]分钟内完成）。以Q3W方案，在每个周期的第1天给药，直至出现可归因于疾病进展的不可接受毒性或症状恶化。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Atezolizumab 用法用量:注射剂：1200mg/20ml/瓶。Atezolizumab1200mg给药在60（±15）分钟内完成（首次输注，后续输注缩短至在30[±15]分钟内完成。以Q3W方案，在每个周期的第1天给药，直至出现可归因于疾病进展的不可接受毒性或症状恶化。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件性质、发生率、严重程度和发生时间 从随机分组开始至研究结束 安全性指标 2 生命体征、体格检查结果和临床实验室检查结果变化 治疗期间以及治疗后 安全性指标 3 无进展生存期（PFS） 从随机分组开始至研究结束 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 PK,浓度 给药前和输注结束后30分钟的Atezolizumab浓度；n给药前和输注结束后30分钟的贝伐珠单抗浓度。 有效性指标+安全性指标 2 PFS 治疗期间以及治疗后 有效性指标 3 客观缓解率ORR 治疗期间以及治疗后 有效性指标 4 缓解持续时间DOR 治疗期间以及治疗后 有效性指标 5 至影像学疾病进展时间TTRP 治疗期间以及治疗后 有效性指标 6 总生存期OS 治疗期间以及治疗后 有效性指标

1	姓名	秦叔逵，医学硕士	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	13905158713	Email	qinsk8109@163.com	邮政地址	中国江苏省南京市秦淮区杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	中国人民解放军第八一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏	南京
2	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海	上海
3	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海	上海
4	浙江省肿瘤医院	应杰儿	中国	浙江	杭州
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2018-05-07
2	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2020-04-27

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 待定 ； 国际: 待定 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-12-06；     国际：2018-04-06；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；