北京SHR9549片I期临床试验-SHR9549片在ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的I期临床研究

登记号	CTR20181130	试验状态	主动终止
申请人联系人	周建红	首次公示信息日期	2018-07-24
申请人名称	江苏恒瑞医药股份有限公司/ 上海恒瑞医药有限公司

登记号	CTR20181130
相关登记号	暂无
药物名称	SHR9549片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	乳腺癌
试验专业题目	SHR9549片在ER阳性、HER2阴性、转移性或局部晚期乳腺癌患者中的安全性和耐受性I期临床研究
试验通俗题目	SHR9549片在ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的I期临床研究
试验方案编号	SHR9549-I-101；版本号1.0；版本日期 2018年05月07日	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2019-01-07	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	周建红	联系人座机	0518-82342973	联系人手机号
联系人Email	zhoujianhong@hrglobe.cn	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区海科路1288号	联系人邮编	200122

评估SHR9549在转移性或局部晚期乳腺癌患者中的安全性和耐受性，以及单次/多次给药后SHR9549的药代动力学（PK）参数，初步评价SHR9549片在转移性或局部晚期乳腺癌患者中疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄18-70岁（含两端值）； 2 女性； 3 经病理学或细胞学确诊的转移性或局部晚期乳腺癌患者； 4 组织学或细胞学检查证实的ER阳性、HER2阴性（ER阳性的标准：免疫组化染色显示不少于1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色。HER2阴性的标准：免疫组化染色[IHC，染色强度范围0～3]强度为0，1+；如果强度显示为2+，须进行荧光原位杂交[FISH]确认是阴性。或仅进行FISH检测为阴性）。 5 绝经状态： t绝经后患者，绝经定义为： a)t既往接受过双侧卵巢切除术，或 b)t自然绝经后状态（定义为连续至少1年规律月经自发性停止，无其他病理或生理原因）。 此外，绝经前或围绝经期女性患者也可入选，但在研究期间必须愿意接受LHRH激动剂治疗。 6 入选剂量拓展和临床拓展阶段的受试者必须存在至少一个符合RECIST v 1.1的可测量病灶； 7 既往内分泌治疗≥6个月后ER阳性乳腺癌发生疾病进展； 8 既往接受针对晚期疾病的≤2线的化疗； 9 在入组前最后一次系统治疗结束后或治疗过程中，发生经临床或影像学证据证实的疾病进展； 10 ECOG体力状态（performance status，PS）0～1分； 11 预计生存期>3个月； 12 器官的功能水平必须符合下列要求： 足够的骨髓储备：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板≥90×109/L，以及血红蛋白≥10 g/dL； t肝脏：血清中白蛋白≥3.0 g/dL；胆红素≤1.5倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），ALT和AST≤2.5倍的正常值上限，如有肝转移，则ALT或AST≤5×ULN； 肾脏：肌酐清除率≥50mL/min（应用标准的 Cockcroft -Gault公式，见附件三）； 心脏：左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%； 13 受试者接受其它治疗造成的损害已恢复（严重等级NCI-CTCAE 4.03分级≤1级，除外脱发与其他经研究者判断可耐受的不良事件）；对于既往治疗，本研究首次用药前，接受亚硝基脲或丝裂霉素的间隔≧6周；接受细胞毒性药物、任何其他抗癌内分泌治疗、免疫治疗、靶向治疗、放疗或手术≧4周； 14 非手术绝育的育龄期女性，需同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用两种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）进行避孕；非手术绝育的育龄期女性受试者在研究入组前的7天内血清HCG检查必须为阴性，且必须为非哺乳期； 15 自愿参加本次临床试验，愿意并能够遵守临床访视和研究相关的程序，理解研究程序且已签署知情同意。
排除标准	1 已知对SHR9549成分过敏史； 2 既往接受过氟维司群或其它选择性雌激素受体下调剂治疗的； 3 有症状的内脏转移等情况，研究者判断不适宜使用内分泌治疗的； 4 以本研究首次用药的时间点计算，距任何针对晚期疾病的系统性抗癌治疗和其他研究末次用药时间不足4周；（小的姑息治疗须同申办方商议后决定）； 5 活动性（未经医疗控制或有临床症状）的脑转移、癌性脑膜炎、脊髓压迫患者，或有中枢神经系统原发肿瘤病史患者，或筛选时影像学检查发现脑或软脑膜疾病（首次使用研究药物至少28天前已完成治疗且症状稳定的脑转移患者可酌情入组，但须经颅脑影像学检查，如CT、MRI或静脉造影确认无脑出血者）； 6 临床严重的心血管疾病史，包括；(1)当前充血性心力衰竭(NYHA Class>2)；(2)严重/不稳定性心绞痛, 最近3个月内的新发心绞痛；(3)心肌缺血并需长期使用药物控制；按NYHA标准，III-IV级心功能不全者；（4）筛选前6个月内曾发生急性心肌梗死事件；(5)任何需要治疗或者干预的≥2级室上性心律失常或室性心律失常；（6）任何级别的心房颤动、冠状动脉/外周动脉旁路移植物、或脑血管症状包括短暂性脑缺血发作； 7 异常心电图（ECG）检查异常，经研究者判断具有临床意义：例如筛选期QTc间期延长（女性>470ms）（注：QTc间期必须按照Friederica’s标准进行计算）； 8 受试者具有影响口服药物的多种因素之一（比如无法吞咽和肠梗阻等）或具有活动性胃肠道疾病或其他疾病可能导致明显影响药物吸收、分布、代谢或排泄的因素（活动性、炎症性肠病或慢性腹泻，肠内综合征或上消化道手术，包括胃切除术）； 9 研究者判断的不适宜加入本临床试验的甲状腺功能指标异常，如TSH、FT3、FT4的异常； 10 子宫内膜异常患者，包括但不限于子宫内膜增生症，功能障碍性子宫出血； 11 筛选期或者首次用药日发生活动性感染或者原因不明的发热>38.5°C（肿瘤性发热受试者由研究者判断是否纳入研究）； 12 器官的功能水平必须符合下列要求： 足够的骨髓储备：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板≥90×109/L，以及血红蛋白≥10 g/dL； 肝脏：血清中白蛋白≥3.0 g/dL；胆红素≤1.5倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），ALT和AST≤2.5倍的正常值上限，如有肝转移，则ALT或AST≤5×ULN； 肾脏：肌酐清除率≥50mL/min（应用标准的 Cockcroft -Gault公式，见附件三）； 心脏：左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%； 标准 Cockcroft -Gault公式计算方法：按血清肌酐检查单位不同，请正确选择公式： 如血清肌酐浓度为mg/dL 男性肌酐清除率（ml/min）=((140－年龄)×(体重))/(72×血清肌酐)；女性肌酐清除率（ml/min）=(0.85×(140－年龄)×(体重))/(72×血清肌酐) 如血清肌酐浓度为mol/L 男性肌酐清除率（ml/min）=((140－年龄)×(体重))/(0.81×血清肌酐)；女性肌酐清除率（ml/min）=(0.85×(140－年龄)×(体重))/(0.81×血清肌酐) 13 研究者判断的无法控制的慢性系统性合并疾病（如严重的慢性肺部，肝脏，肾脏或心脏疾病）； 14 受试者有活动性的自身免疫性疾病、免疫缺陷病史和自身免疫性疾病史、或需要全身性类固醇激素或免疫抑制药物治疗的疾病史或综合症或患有其它获得性（HIV感染）、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史（包括同种异体骨髓移植）； 15 受试者正处于急性感染期或活动性结核病并需要药物治疗； 16 受试者已知HBV或者HCV感染活动期伴肝功能异常；无感染定义为HBs抗原阴性，以及HBV DNA阴性（拷贝数 17 孕妇和哺乳期妇女、或打算在研究期间怀孕； 18 既往有明确的神经或精神障碍史及受试者有精神类药物滥用或吸毒史； 19 在本研究过程中，预期将要接受其他抗肿瘤治疗或者药物； 20 经研究者判断，客观条件（包括受试者心理状态，家庭关系，社会因素或地域因素等）使受试者无法完成计划研究的或受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素、及合并治疗或实验室检查异常者。根据研究者的判断，有严重的危害受试者安全、或影响受试者完成本研究的伴随疾病（如严重的高血压、糖尿病、甲状腺疾病等）。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:SHR9549片 用法用量:片剂；规格100mg，空腹，口服给药。单次口服后洗脱3天,之后连续给药，温水送服，直至进展、不耐受或撤销知情同意。给药剂量由所在剂量组决定。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 SHR9549片在转移性或局部晚期乳腺癌患者中最大耐受剂量（MTD）及II期临床试验推荐剂量（RP2D） 单次给药后3天与连续给药第1周期观察MTD；自首例入组后开始预计12个月评价RP2D 安全性指标 2 安全性终点：生命体征、心电图、实验室指标、不良事件（AE和SAE）。 自受试者入组至出组后30天，平均6个月 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 单次/多次给药后SHR9549的主要药代动力学（PK）参数； 首次给药前至连续给药第15天 有效性指标+安全性指标 2 初步评估客观缓解率（ORR）、最佳反应率（BOR）、肿瘤缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）。 从入组开始至评估受试者疾病进展，平均约6个月 有效性指标

1	姓名	江泽飞	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-66947114	Email	jiangzefei@csco.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-丰台区东大街8号
	邮编	100071	单位名称	中国人民解放军第三〇七医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第三〇七医院	江泽飞	中国	北京市	北京市
2	江苏省人民医院	殷咏梅	中国	江苏省	南京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第三〇七医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-05-28
2	中国人民解放军第三〇七医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-01-25

主动终止

目标入组人数	国内: 44-68 ；
已入组人数	国内: 4 ；
实际入组总人数	国内: 4  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-07-25；
第一例受试者入组日期	国内：2018-08-07；
试验完成日期	国内：2019-10-14；