北京GB226I期临床试验-杰诺单抗联合卡培他滨等药物治疗转移性结直肠癌患者

登记号	CTR20181174	试验状态	进行中
申请人联系人	程慧暘	首次公示信息日期	2019-01-07
申请人名称	嘉和生物药业有限公司

登记号	CTR20181174
相关登记号	CTR20170262；CTR20180442；CTR20181169；CTR20181173；CTR20181175；CTR20181434；CTR20181435
药物名称	GB226
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	转移性结直肠癌
试验专业题目	杰诺单抗联合卡培他滨、奥沙利铂[XELOX]和贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的Ib期临床试验
试验通俗题目	杰诺单抗联合卡培他滨等药物治疗转移性结直肠癌患者
试验方案编号	Gxplore-012；V1.1；2018年8月29日	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	程慧暘	联系人座机	021-61690700	联系人手机号	暂无
联系人Email	chenghuiyang@walvax.com	联系人邮政地址	上海市浦东新区张衡路1690弄3号楼	联系人邮编	201203

主要目的：评价GB226联合卡培他滨、奥沙利铂[XELOX]和贝伐珠单抗治疗中国人群转移性结直肠癌（mCRC）的安全性和耐受性；为GB226联合XELOX和贝伐珠单抗治疗中国人群转移性结直肠癌（mCRC）的未来临床研究推荐剂量。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄18岁至75岁，性别不限； 2 理解试验步骤和内容，并自愿签署书面知情同意书； 3 组织/病理学确诊的转移性结直肠癌患者； 4 患者未接受过针对转移性病灶的全身系统化疗或靶向药物或任何其他抗癌药物治疗 5 ECOG 评分0-1； 6 预期生存 ≥ 3个月； 7 至少存在一个可测量和评价的肿瘤病灶（依据RECIST 1.1标准）； 8 入组前，全身应用的皮质类固醇药物（强的松> 10 mg/天或等效剂量）已经停药至少2周； 9 入组前，需要全身麻醉的大手术必须已经完成至少8 周；需要局部麻醉/硬膜外麻醉的手术必须已经完成至少4周； 10 血常规要求血红蛋白 ≥ 90 g/L，中性粒细胞 ≥ 1.5 ×109/L（检测前14天内未使用重组人促粒细胞集落刺激因子支持治疗），血小板 ≥ 100×109/L（检测前7天内未使用重组人促血小板生成素或输血等支持治疗）； 11 血清肌酐 ≤ 1.5×ULN或肌酐清除率计算值 ≥ 60 mL/min（Cockcroft-Gault公式），且尿蛋白？ 2+或？1.0 g/L。对于基线时尿蛋白≥ 2+或≥ 1.0 g/L的患者，应当进行24小时尿蛋白定量检测必须≤ 1.0 g/L方可入选； 12 总胆红素≤1.5×ULN（除非证实患有Gilbert综合征），天冬氨酸氨基转氨酶（AST）和丙氨酸氨基转氨酶（ALT）≤ 2.5×ULN（肝转移患者允许AST和/或ALT ≤ 5 × ULN）； 13 甲状腺功能指标：促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT3/FT4）在正常范围； 14 由于既往治疗引起的不良反应在入组前恢复至1级及以下（脱发和化疗药物引起的≤2级的神经毒性除外）； 15 给药前7天内确认未怀孕的女性，生育期男性或女性需同意在整个试验期间及试验结束后6个月内采取医学上认可的有效避孕措施； 16 患者可以按期随访，能够与研究者作良好的沟通并能够依照研究规定完成研究；
排除标准	1 活动性中枢神经系统（CNS）转移，包括有症状的脑转移或脑膜转移或脊髓压迫等；无症状的脑转移可以入组（放疗后至少4周内没有进展和/或手术切除后没有出现神经症状或体征，不需要用糖皮质激素、抗惊厥药物或甘露醇治疗）； 2 既往患有其他恶性肿瘤（已治愈的宫颈原位癌和皮肤基底细胞癌除外）的患者，不得参加研究，除非他/她在入组前完全缓解至少2年，并且不需要接受其他治疗或者研究期间不需要接受其他治疗； 3 有活动性、已知自身免疫性疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、桥本氏甲状腺炎等，除外：I型糖尿病、仅通过激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）和已控制的乳糜泻； 4 以前用过抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗CTLA-4 抗体治疗（或作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其他抗体）； 5 未得到控制的高血压（收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg）或肺动脉高压或不稳定型心绞痛；给药前6个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术；纽约心脏病协会（NYHA）标准3-4级的慢性心力衰竭病史；有临床意义的瓣膜病；需要治疗的严重心律失常（除外房颤、阵发性室上性心动过速），包括QTc间期男性≥450ms、女性≥470ms（以Fridericia公式计算）；给药前12个月内脑血管意外（CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA）等； 6 入选前6个月内有动脉血栓或深静脉血栓史，或入组前2个月内具有出血倾向证据或病史的患者，无论严重程度如何；部分凝血酶原时间（APTT）或凝血酶原时间（PT）＞1.5×ULN； 7 影像显示有肿瘤侵入大血管的迹象，包括肿瘤已完全接近、包绕或侵犯至大血管内腔（例如肺动脉或上腔静脉） 8 皮肤伤口、手术部位、创伤部位、粘膜严重溃疡或骨折没有完全愈合； 9 吞咽困难或者已知药物吸收障碍者； 10 研究者认为会显著影响口服药物吸收的胃肠失调或可能引起消化道出血或者穿孔的状况（如十二指肠溃疡、肠梗阻、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、大面积胃和小肠切除等）。患有慢性克罗恩病和溃疡性结肠炎的患者（除全结肠和直肠切除者），即使在非活动期，也应排除。既往有肠穿孔、肠瘘史，而经手术治疗后未痊愈者； 11 患有遗传性非息肉病性结直肠癌或家族性腺瘤性息肉病综合征者； 12 现在或既往患有间质性肺炎； 13 不能控制的需反复引流或有明显症状的胸腹腔、心包积液； 14 需全身性治疗的活动性感染；活动性肺结核感染； 15 丙肝抗体（HCV-Ab）、获得性免疫缺陷综合征抗体（Anti-HIV）阳性；乙肝表面抗原（HBV-Ag）阳性且HBV DNA拷贝数＞104拷贝数/ml或者滴度＞2000IU/ml； 16 需要用免疫抑制药物治疗的合并症，或需要按具有免疫抑制作用的剂量（强的松＞10mg/日或同类药物等效剂量）全身或局部使用皮质类固醇的合并症； 17 开始研究药物使用前4周、治疗期间或最后一次给药5个月内预期会给予活疫苗或减毒疫苗； 18 经询问有吸毒史或药物滥用史者； 19 哺乳期妇女（同意在试验期间停止哺乳可以入组）； 20 在开始研究用药前30天内，曾接受其它任何试验药物治疗； 21 已知对研究药物或其任何辅料成分过敏；已知有严重变态反应性疾病史； 22 在研究期间和末次给药后的6个月期间，不使用有效避孕方法的女性；在研究期间和末次给药后的90天内，不同意使用有效避孕方法的男性； 23 患者交流、理解和合作不够，或依从性较差，不能保证按方案要求进行者； 24 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况；

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:GB226 用法用量:注射剂；规格(7ml:70mg)；3mg/kg/次，静脉滴注给药，每2周一次，直至患者出现疾病进展、不可耐受的毒性或者研究者/受试者的决定退出研究 2 中文通用名:卡培他滨（CapecitabineTablets，希罗达） 用法用量:片剂；规格500mg；口服，每天两次，每次1000mg/m2，每个疗程第1-14天口服，停药7天；用药时程：每三周重复一次，连续6个疗程。 3 中文通用名:奥沙利铂（OxaliplatinforInjection，齐莎） 用法用量:注射剂；规格50mg；静脉滴注给药，第一天130mg/m2，每三周一次。用药时程：连续6个疗程。 4 中文通用名:贝伐珠单抗（BevacizumabInjection，安维汀） 用法用量:注射剂：规格（4ml:100mg）；静脉注射给药，7.5mg/kg，每三周一次，直至患者出现疾病进展、不可耐受的毒性或者研究者/受试者的决定退出研究。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件的发生率和特征 在最后一次给药后90天（±7天）。 安全性指标 2 实验室检查 需在筛选期第一次给药前7天内完成，每次随访检查的窗口期为 ± 3天。在筛选期（基线）、第4周、第7周、第10周、第13周、第16周、第19周，以后每6周（窗口期为±3天）、以及研究结束时。 安全性指标 3 体格检查 需在筛选期第一次给药前7天内完成，每次随访检查的窗口期为 ± 3天。在筛选期（基线）、第4周、第7周、第10周、第13周、第16周、第19周，以后每6周（窗口期为±3天）、以及研究结束时。 安全性指标 4 12-导联心电图 于第4周、第7周、第10周、第13周、第16周、第19周，以后每6周给药前。窗口期为±3天，直至终止治疗或者提前退出研究。治疗期间，如需要，可随时监测心电图。 安全性指标 5 生命体征与基线比较的改变 治疗期间每6周（±7天）进行一次肿瘤疗效评估访视（首次疗效评价与基线检查时间间隔必须≥6周，考虑疾病进展的除外）。 安全性指标 6 剂量限制性毒性（DLT）的特征 观察期定为第一个疗程（3周）。 安全性指标 7 扩展期推荐剂量（RDE） 患者需完成6个疗程的治疗，如果无疾病进展、未出现不可耐受的毒性，研究者认为继续治疗能给患者带来临床获益，患者继续接受GB226联合贝伐珠单抗治疗，直至达12个月或研究提前结束。 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 肿瘤总缓解率（ORR） 收集所有数据，直至项目结束。 有效性指标 2 疾病控制率（DCR） 收集所有数据，直至项目结束。 有效性指标 3 缓解持续时间（DOR） 肿瘤第一次评估为CR或PR开始至第一次评估为疾病进展（PD）或任何原因导致死亡的时间。 有效性指标 4 无病生存期（PFS） 从接受研究治疗开始至疾病进展（PD）或者至由于任何原因导致患者死亡的时间。 有效性指标 5 总生存期（OS） 从接受研究治疗开始至因任何原因引起死亡的时间（失访患者为最后一次随访时间）；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日。 有效性指标 6 GB226药代动力学PK评价指标，包括：达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t和AUC0-∞）、表观分布容积（Vd）、总清除率（CL）、分布容积（Vz）和半衰期（T1/2）；以及用药间隔时间内血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-τ）平均稳态血药浓度（Cavg）、最低血药浓度（Cmin）稳态清除率（CLss）等。 首次给药开始前、首次给药结束，第2-5疗程给药开始前、第4疗程给药，即刻±5分钟、24小时±15 分钟、168小时（第7天）±3 小时、336小时（第14天）±7小时。 安全性指标 7 奥沙利铂的血药浓度特征 首次给药开始前、首次给药结束即刻±5分钟、第4疗程给药开始前、第4疗程给药结束后即刻±5分钟 安全性指标 8 卡培他滨的血药浓度特征 首次给药前、首次给药结束后2小时±15 分钟、第四疗程给药前、第四疗程给药结束后2小时±15 分钟。 安全性指标 9 贝伐珠单抗的血药浓度特征 首次给药开始前、首次给药结束即刻±5分钟、第2-4疗程给药开始前、第4疗程给药结束后即刻±5分钟。 安全性指标 10 GB226的免疫原性 于基线（第1次给药前）、每次给药前（每间隔3周）和研究结束。窗口期为±3天。 安全性指标

1	姓名	徐建明，医学博士	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	010-66947998	Email	jmxu2003@yahoo.com	邮政地址	北京市丰台区东大街8号
	邮编	100071	单位名称	中国人民解放军第三〇七医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第三〇七医院	徐建明	中国	北京	北京
2	浙江大学医学院附属第一医院	徐农	中国	浙江	杭州
3	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第三〇七医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-11-12

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 18 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；