北京ASP015K片III期临床试验-ASP015K治疗类风湿关节炎（RA）的临床试验研究

登记号	CTR20181199	试验状态	已完成
申请人联系人	曹李媛	首次公示信息日期	2018-07-30
申请人名称	Astellas Pharma Inc./ Astellas Pharma Tech Co., Ltd.Yaizu Technology Center/ 安斯泰来制药（中国）有限公司

登记号	CTR20181199
相关登记号	CTR20190934
药物名称	ASP015K片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿关节炎
试验专业题目	在对MTX应答不充分或不耐受的类风湿关节炎患者中评估ASP015K的疗效和安全性研究
试验通俗题目	ASP015K治疗类风湿关节炎（RA）的临床试验研究
试验方案编号	015K-CL-CNA3	方案最新版本号	2.3
版本日期:	2020-12-17	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	曹李媛	联系人座机	021-61353653	联系人手机号	18616375637
联系人Email	young.cao@astellas.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市黄浦区延安东路618号远洋商业大厦2期6楼	联系人邮编	200001

证明ASP015K（100 mg/天和150 mg/天）联用甲氨蝶呤（MTX）或其他改善病情抗风湿药（DMARD）治疗对MTX应答不充分或不耐受的类风湿关节炎（RA）患者的疗效（第24周ACR20反应率，主要观察指标）优效于安慰剂；评价ASP015K的药代动力学和安全性；评价ASP015K长期治疗（52周）的疗效和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18(中国)岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者事先接受了有关研究药物和本项研究的全面解释，并且受试者本人提供了参加本项研究的知情同意书。 2 受试者为男性或女性，且在签署知情同意书时，按当地法律规定已成年。 3 受试者根据1987年美国风湿病学会（ACR）标准或者2010年美国风湿病学会/欧 洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）标准被确诊为RA。 4 受试者在基线（治疗开始）之前未使用以下药物治疗RA，若使用，则剂量须已稳定至少28天：非甾体类抗炎药（NSAID；不包括外用制剂）、口服吗啡或等效的阿片类镇痛剂（≤ 30 mg/天）、对乙酰氨基酚或口服皮质类固醇（等效剂量≤泼尼松龙10 mg/天）。 5 筛选时，受试者有活动性RA，证明同时满足以下两项标准：压痛/疼痛关节数≥6个（使用68-关节评估）；肿胀关节数≥6个（使用66-关节评估）。 6 筛选时CRP（乳胶凝集试验）> 0.50 mg/dL。 7 筛选时，受试者符合ACR RA总体功能状态分类1991修订标准中的I、II或III级。 8 受试者经判定为对MTX应答不充分或不耐受，且在筛选前有相应的病史和诊断记录。 9 对MTX应答不充分的受试者，必须在筛选前至少90天开始有常规合并使用MTX， 其剂量应为当地临床实践认可的能够评估临床疗效的剂量。同时，在筛选前至 少28天开始MTX的剂量必须维持稳定不变，且在7.5-20mg/周口服剂量（或对应 注射剂量）的范围内。同时，MTX的剂量从筛选前至少28天直至研究药物给药 期结束，药物的使用必须保持稳定。 10 对MTX不耐受的受试者，必须有常规的合并使用以下DMARD药物，且这些药 物则应至少从筛选之前90天开始使用，并且从筛选前至少28天直至研究药物给 药期结束，药物的使用必须保持稳定。羟氯喹、柳氮磺吡啶、金制剂、D-青霉胺、氯苯扎利、阿克他利、布西拉明、艾拉莫德。 11 受试者必须愿意并且能够遵守研究要求。
排除标准	1 受试者在规定时期内使用过生物DMARD：阿那白滞素：基线前28天内；依那西普：基线前28天内；t阿达木单抗、英夫利西单抗：基线前56天内；戈利木单抗、赛妥珠单抗：基线前70天内；阿巴西普、托珠单抗：基线前84天内；狄诺塞麦：基线前150天内；利妥昔单抗：基线前180天内 2 研究者/助理研究者判定，至少对3种生物DMARD应答不充分者 3 受试者在基线前28天内使用过以下非生物DMARD或其他RA治疗药物。基线前90天内禁止使用来氟米特。然而，如果在基线前28天内已使用考来烯胺完成洗脱（至少17天），则禁止在基线前至少28天内使用来氟米特。但是，可以合并使用RA治疗药物以外的外用药物。来氟米特、他克莫司、环孢菌素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、米诺环素、咪唑立宾 4 受试者在基线前28天内使用过以下中草药或者其他用于治疗RA的草药：雷公藤、白芍总苷、土杜拉宁 5 受试者使用过托法替布、Baricitinib或其他JAK抑制剂（包括其他研究性药物） 6 受试者在基线前28天内接受过关节内、静脉内、肌内或直肠内（包括用于治疗肛门疾病的栓剂）给药的皮质类固醇 7 受试者参加过ASP015K的任何研究并接受过ASP015K或安慰剂治疗 8 受试者在基线前90天或5个半衰期（以时间较长者为准）内接受过其他研究性药物 9 受试者在基线前60天内接受过血浆置换疗法 10 基线前28天内，受试者的评估关节进行过关节液引流、局部麻醉和神经阻滞，或者使用过关节软骨保护剂（例如硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、这些DMORD药物） 11 研究者/助理研究者判定，受试者接受过的手术或者计划接受的手术可能会影响对评估关节的研究评价 12 被诊断为RA以外的炎症性关节炎（银屑病关节炎、强直性脊柱炎、SLE、结节病等） 13 筛选检查期间有以下任何实验室检查值异常：血红蛋白 ULN；HBs抗原、HBc抗体、HBs抗体或HBV-DNA定量检测阳性（但是，如果受试者HBs抗原和HBV-DNA定量检测结果为阴性，而HBc抗体和/或HBs抗体阳性，则可以入选本研究，但须在基线时以及研究药物给药开始后的每次计划访视时进行HBV-DNA定量检测，以监测HBV-DNA。）；HCV抗体阳性 14 受试者有活动性结核病（TB）史或合并活动性TB 15 受试者有TB以外的以下任何感染：合并重度带状疱疹（伴Hunt综合征或有溃疡性病变）或播散性带状疱疹或有相关病史；局限性带状疱疹多次（至少2次）复发史；基线前90天内严重感染，需要住院；受试者在基线前90天内接受过抗生素静脉输注（但预防性抗生素可以使用）；研究者/助理研究者认为受试者属于感染高危人群（例如，尿管插管受试者） 16 受试者合并间质性肺炎或有相关病史，并且研究者/助理研究者认为受试者不宜参加本项研究 17 受试者合并恶性肿瘤或有相关病史（不包括治疗成功的基底细胞癌） 18 受试者在基线前56天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。（可以接种灭活疫苗，包括流感疫苗和肺炎球菌疫苗） 19 受试者有RA以外的任何现行重度、进行性或不受控制的肾脏、肝脏、血液学、胃肠道、代谢、内分泌、肺、心脏、神经系统、传染性或自身免疫系统疾病（不包括Sjogren综合征和慢性甲状腺炎），或有任何研究者/助理研究者认为不宜参加研究的现行疾病 20 受试者有临床重大过敏史。（临床重大过敏包括变态反应，例如特异性抗原和药物诱发的全身荨麻疹、严重过敏反应和需要住院治疗的过敏性休克。） 21 受试者在基线前14天内使用过治疗窗较窄的CYP3A底物类药物。这些药物包括：双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和丙吡胺 22 受试者合并心力衰竭，定义为NYHA III级或更高，或有相应病史 23 受试者合并QT延长综合征或有相应病史。筛选时，受试者QT间期延长（定义为QTc ≥ 500 msec。重新检查时QTc ≥ 500 msec的受试者将不得参加本项研究） 24 受试者合并先天性短QT综合征或有相应病史。筛选时，受试者QT间期缩短（定义为QTc 25 受试者有HIV感染阳性史 26 女性受试者已经怀孕或可能怀孕、正在哺乳、签署知情同意书至治疗结束后60天内计划怀孕，或者根据筛选时的血清妊娠试验结果无法排除妊娠可能性 27 男性受试者无法在签署知情同意书至治疗结束后90天内使用至少2种避孕方法，或者有生育能力的女性受试者无法在签署知情同意书至治疗结束后60天期间使用至少2种避孕方法 28 男性受试者不同意从签署知情同意书开始，在整个治疗期间直至研究药物末次给药后至少90天内不捐献精子。女性受试者不同意从签署知情同意书开始，在整个治疗期间直至研究药物末次给药后至少60天内不捐献卵子 29 研究者/助理研究者认为受试者因其他原因不适合参加本项研究 30 受试者有淋巴系统疾病史或合并症，如淋巴组织增生性疾病、淋巴瘤和白血病

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:ASP015K片 用法用量:片剂；规格50mg；早餐后口服，每日一次，每次100mg。持续使用52周。 2 中文通用名:ASP015K片 用法用量:片剂；规格50mg；早餐后口服，每日一次，每次150mg，持续使用52周。 3 中文通用名:ASP015K片 英文通用名:ASP015KTablet 商品名称:待定 剂型:片剂 规格:50mg 用法用量:早餐后口服，每日一次，每次100mg 用药时程:持续使用52周 4 中文通用名:ASP015K片 英文通用名:ASP015KTablet 商品名称:待定 剂型:片剂 规格:50mg 用法用量:早餐后口服，每日一次，每次150mg 用药时程:持续使用52周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:ASP015K安慰剂 用法用量:片剂；安慰剂；早餐后口服，每日一次。基线至24周，每日3片50mgASP015K安慰剂；第24周时，安慰剂组受试者将以盲态方式转至ASP015K100mg组或ASP015K150mg组中。安慰剂组受试者从第24周开始服用的ASP015K剂量将在基线时事先确定，并继续使用至第52周。 2 中文通用名:ASP015K安慰剂 英文通用名:PlaceboofASP015KTablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:安慰剂 用法用量:早餐后口服，每日一次。 用药时程:基线至24周，每日3片50mgASP015K安慰剂；第24周时，安慰剂组受试者将以盲态方式转至ASP015K100mg组或ASP015K150mg组中。安慰剂组受试者从第24周开始服用的ASP015K剂量将在基线时事先确定，并继续使用至第52周。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第24周ACR20反应率 第24周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ACR20反应率 除第24周外每个分析访视点 有效性指标 2 ACR50反应率 每个分析访视点 有效性指标 3 ACR70反应率 每个分析访视点 有效性指标 4 DAS28-CRP和DAS28-ESR评分较基线的变化 每个分析访视点 有效性指标 5 TJC较基线的变化（68个关节） 每个分析访视点 有效性指标 6 SJC较基线的变化（66个关节） 每个分析访视点 有效性指标 7 达到DAS28-CRP和DAS28-ESR缓解评分的受试者百分比 每个分析访视点 有效性指标 8 达到DAS28-CRP和DAS28-ESR低疾病活动度的受试者百分比 每个分析访视点 有效性指标 9 CRP和ESR较基线的变化 每个分析访视点 有效性指标 10 EULAR反应良好的受试者百分比 每个分析访视点 有效性指标 11 EULAR反应良好或中等的受试者百分比 每个分析访视点 有效性指标 12 达到ACR/EULAR缓解的受试者百分比n（如果以下4个参数的条件都满足，则定义为缓解：n？tTJC ≤ 1n？tSJC ≤ 1n？tCRP ≤ 1 mg/dLn？t关节炎的受试者整体评估（SGA）≤ 1 cm（0-100 mm VAS）n） 每个分析访视点 有效性指标 13 达到SDAI缓解（SDAI评分≤ 3.3）的受试者百分比 每个分析访视点 有效性指标 14 SDAI评分较基线的变化 每个分析访视点 有效性指标 15 关节炎的医生整体评估（PGA）较基线的变化（VAS） 每个分析访视点 有效性指标 16 SGA较基线的变化（VAS） 每个分析访视点 有效性指标 17 受试者疼痛评估较基线的变化（VAS） 每个分析访视点 有效性指标 18 由于缺乏疗效导致受试者退出的发生率 每个分析访视点 有效性指标 19 HAQ-DI评分较基线的变化 每个分析访视点 有效性指标 20 SF-36v2？评分较基线的变化 每个分析访视点 有效性指标 21 WPAI评分较基线的变化 每个分析访视点 有效性指标 22 不良事件 整个研究期间 安全性指标 23 生命体征 整个研究期间 安全性指标 24 12导联ECG 整个研究期间 安全性指标 25 中心ECG 整个研究期间 安全性指标 26 胸片 整个研究期间 安全性指标 27 实验室评估 整个研究期间 安全性指标 28 体重 整个研究期间 安全性指标

1	姓名	栗占国	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88326666	Email	zgli99@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区西直门南大街11号
	邮编	100044	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	栗占国	中国	北京	北京市
2	北京大学人民医院	杨月	中国	北京市	北京市
3	汕头大学医学院第一附属医院	肖征宇	中国	广东省	汕头市
4	华中科技大学同济医学院附属同济医院	董凌莉	中国	湖北省	武汉市
5	九江市第一人民医院	刘炬	中国	江西省	九江市
6	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	王永福	中国	内蒙古自治区	包头市
7	天津医科大学总医院	魏蔚	中国	天津市	天津市
8	株洲市中心医院	李敬扬	中国	湖南省	株洲市
9	昆明医科大学第一附属医院	赖爱云	中国	云南省	昆明市
10	安徽省立医院	厉小梅	中国	安徽省	合肥市
11	蚌埠医学院第一附属医院	李志军	中国	安徽省	蚌埠市
12	中山大学附属第三医院	古洁若	中国	广东省	广州市
13	四川省人民医院	朱静	中国	四川省	成都市
14	北京大学第一医院	张卓莉	中国	北京市	北京市
15	上海交通大学仁济医院	鲍春德	中国	上海市	上海市
16	中南大学湘雅三医院	张浩	中国	湖南省	长沙市
17	吉林大学第一医院	姜振宇	中国	吉林省	吉林市
18	江苏省人民医院	柯瑶	中国	江苏省	南京市
19	广东省人民医院	张晓	中国	广东省	广州市
20	吉林大学中日联谊医院	毕黎琦	中国	吉林省	长春市
21	天津市第一中心医院	戚务芳	中国	天津市	天津市
22	中山大学附属孙逸仙纪念医院	戴冽	中国	广东省	广州市
23	徐州市中心医院	刘琳	中国	江苏省	徐州市
24	青岛市市立医院东院	邢倩	中国	山东省	青岛市
25	青海大学附属医院	柴克霞	中国	青海省	西宁市
26	宁波市第一医院	邬秀娣	中国	浙江省	宁波市
27	济宁市第一人民医院	赵建宏	中国	山东省	济宁市
28	南京大学医学院附属鼓楼医院	孙凌云	中国	江苏省	南京市
29	广东省第二人民医院	李天旺	中国	广东省	广州市
30	江西省人民医院	王友莲	中国	江西省	南昌市
31	郑州大学第一附属医院	刘升云	中国	河南省	郑州市
32	萍乡市人民医院	胡健康	中国	江西省	萍乡市
33	揭阳市人民医院	许百洁	中国	广东省	揭阳市
34	郴州市第一人民医院	廖湘平	中国	湖南省	株洲市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2018-07-17
2	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2020-12-28
3	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2021-03-08
4	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2021-04-09

已完成

目标入组人数	国内: 345 ； 国际: 375 ；
已入组人数	国内: 345 ； 国际: 385 ；
实际入组总人数	国内: 345  ； 国际: 385 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-09-27；     国际：2018-11-12；
第一例受试者入组日期	国内：2018-10-29；     国际：2019-01-07；
试验完成日期	国内：2021-11-02；     国际：2021-10-27；