北京托法替布口服液III期临床试验-托法替布对儿童和青少年全身型幼年特发性关节炎的研究

登记号	CTR20181498	试验状态	进行中
申请人联系人	郑飞	首次公示信息日期	2018-12-18
申请人名称	Pfizer Inc./ Pharmacia and Upjohn Company LLC/ 辉瑞制药有限公司

登记号	CTR20181498
相关登记号	CTR20181492,
药物名称	托法替布口服液
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	全身型幼年特发性关节炎
试验专业题目	托法替布在儿童和青少年中治疗有活动性系统症状的全身型幼年特发性关节炎的疗效安全性耐受性和药代动力学
试验通俗题目	托法替布对儿童和青少年全身型幼年特发性关节炎的研究
试验方案编号	A3921165； Final protocol version date:15Mar2017	方案最新版本号	最终方案修正案3
版本日期:	2020-05-04	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	郑飞	联系人座机	010-85161468	联系人手机号
联系人Email	fei.zheng@pfizer.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-东城区朝阳门外大街五矿广场B座9层	联系人邮编	100010

本研究是一项 2 阶段随机撤药研究，旨在评估托法替布治疗 sJIA 的疗效、安全性、耐受性和药代动力学。主要目的：根据测定双盲随机撤药阶段中的至 sJIA 复发时间评估托法替布与安慰剂对比对 sJIA 患者的持续疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	2岁(最小年龄)至 18岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄为 2 至 2 根据国际抗风湿病联盟 (ILAR) 标准确诊患有 sJIA，且（由研究者判断）在筛选前至少 6 周出现活动性疾病。在招募时，受试者必须具有活动性疾病，定义如下：a.有记录显示，在筛选期内和首次给药前 1 周内，sJIA 导致持续至少 1 天的间歇性发热 > 38C/100.4F，以及在筛选和基线时，至少有 2 个关节出现活动性关节炎，以及在筛选时 ESR > 30 mm/hr [1.5 × ULN]。 或者b.仅在完成队列审核并按特定剂量水平进行无限制性开放招募后：在筛选和基线时，至少 5 个关节出现活动性关节炎，以及在筛选期内 ESR > 30 mm/hr [1.5 × ULN]。 3 允许采用稳定剂量的甲氨蝶呤 (MTX) 和/或口服 CS 进行治疗：a.如果受试者使用 MTX：采用 MTX 已进行 3 个月的治疗，并在研究药物首次给药（第 1 天）前至少 6 周内采用稳定剂量的 MTX（剂量必须 25 mg/周或 20 mg/m2/周，以较低者为准）进行治疗。使用 MTX 的受试者必须依照当地标准使用叶酸或亚叶酸。b.如果受试者使用 CS：在研究药物首次给药（第 1 天）前至少 1 周内，采用稳定剂量的口服泼尼松（1 mg/kg/天，最多不超过 30 mg/天）或等效药物进行治疗。 4 没有未治疗或治疗不充分的活动性或潜伏性结核病（TB）感染的证据或病史，通过以下项目证明：筛选前 3 个月内 QuantiFERON -TB Gold In-Tube 检测阴性。仅在中心实验室无法执行该检测或无法确定结果为阴性或阳性且辉瑞临床研究医生知晓且同意时可使用纯化蛋白衍生物 (PPD) 检测阴性结果替代 QuantiFERON-TB Gold In-Tube 检测（根据每一例受试者的情况确定）。建议在筛选前 3 个月内进行胸片检查，且应依照当地标准治疗或国家特定指南执行该检查，检查结果应显示没有提示活动性结核病 (TB) 感染的改变。没有未经治疗或未经充分治疗的潜伏性或活动性 TB 感染病史。注：若受试者既往曾接受潜伏性（在原发性多重耐药性 TB 感染发生率 5 研究者认为性活跃且可能与伴侣一起面临妊娠风险的具有生育能力的男性和女性在整个研究期间以及研究药物末次给药后至少 28 天内必须愿意且能够使用本方案中概述的高效避孕方法 6 受试者愿意并且能够遵从访视时间表、治疗计划、实验室检查和其他研究程序 7 亲笔签名并注明日期的知情同意书和同意文件（适用时），表明已告知受试者和合法代表/父母/法定监护人该研究的所有相关信息
排除标准	1 既往曾接受托法替布治疗JIA 2 当前有与 sJIA 相关的心肌炎、心内膜炎或超过最低限度的心包积液症状，或者发现此类情况 3 当前有伴随 sJIA 出现的超过最低限度的胸膜炎症状，或者发现此类情况 4 受试者之前采用了超过两种生物制剂类 DMARD 进行治疗，但均失败。注：如果遵守第 5.8.1.2 节指明的洗脱期，则可允许所有受试者之前对一种生物 DMARD 无反应。根据第 5.8.1.2 节的洗脱期，最多可允许百分之四十 (40) 的受试者之前对两种生物 DMARD 无反应 5 感染：a.慢性感染；b.在研究药物首次给药前 6 个月内需要住院或胃肠道外抗微生物治疗或研究者判定为机会性感染的任何感染；c.在基线 2 周内接受治疗的任何感染；d.已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎的受试者；e.人工关节感染史（人工关节仍在原位） 6 有复发性（发作超过一次）带状疱疹或播散性（至少发作一次）带状疱疹或播散性（至少发作一次）单纯疱疹病史 7 在研究药物首次给药前 3 个月内，诊断为活动性巨噬细胞活化综合征 (MAS) 8 血液恶病质，包括：a.血红蛋白 9 筛选时肾小球滤过率 [GFR] 估计值 10 现有未得到控制且具有临床意义的肾脏、肝脏、血液学、胃肠道、代谢、内分泌、肺、心脏或神经系统疾病，或最近曾出现该等疾病 11 天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）是正常值上限的 ？1.5 倍，或任何其他具有临床意义的实验室异常 12 舍格伦综合征以外的任何其他风湿病 13 淋巴增生性障碍（例如 Epstein Barr 病毒 [EBV] 相关淋巴增生性障碍、淋巴瘤、白血病、或提示现有淋巴疾病的体征和症状）史或现有提示该等疾病的症状 14 在研究药物首次给药前 6 周内曾接种或暴露于活疫苗或减毒疫苗，或预期在治疗期间或研究药物停药后 6 周内将接种或受到这些疫苗的家庭暴露 15 没有文件证据证明在水痘疫苗已获批准或水痘疫苗是标准治疗的国家/地区接受过至少一剂该疫苗的受试者，或根据血清学检查（即，VZV IgG Ab）没有证据显示既往曾暴露于水痘带状疱疹病毒（VZV）的受试者 16 当前恶性肿瘤或恶性肿瘤病史，经过充分治疗或已切除的基底细胞或鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外 17 有一级亲属患遗传性免疫缺陷病的受试者；IgA 缺陷不在排除之列 18 最近（研究药物首次给药前 28 天内）曾经历严重创伤或接受大手术 19 正在使用强效或中效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的受试者 20 采用非 B 细胞特异性淋巴细胞消耗剂/疗法（例如阿仑珠单抗 [CAMPATH]、烷化剂 [例如环磷酰胺或苯丁酸氮芥]、全淋巴照射等）进行的既往治疗。已经接受利妥昔单抗或其他选择性 B 淋巴细胞消耗剂（包括试验制剂）的受试者可以参加研究，前提是他们在研究基线前停止上述治疗至少 1 年，并且 FACS 分析确定的 CD 19/20 + 计数正常 21 在研究药物首次给药前规定的时间内使用了附件 1和附件 5 中所列的禁用处方药或非处方药和膳食补充剂 22 草药补充剂，除非在研究药物首次给药前至少 28 天停用 23 属于研究中心职员的子女或亲属、受研究者管辖的研究中心职员或直接参与研究实施的辉瑞员工 24 进入研究前 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内和/或参加研究期间参加其他涉及研究药物的研究。需与申办方讨论研究生物制剂的暴露 25 可能增加与研究参与或研究药物使用有关的风险，或者可能干扰研究结果判读和（根据研究者判断）可能使受试者不适合参加本研究的其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或者实验室检验异常 26 妊娠期女性受试者；哺乳期女性受试者；配偶怀孕的男性受试者；有生育潜能但不愿意或不能在整个研究期间及研究用药末次给药后至少 28 天或更长时间内（依据化合物半衰期特点）使用本方案规定的一种高效避孕方法的男性和女性受试者

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:托法替布口服液 用法用量:口服液；规格1mg/ml；口服，一天两次;每日剂量5mg或10mg；用药时间：入组至提前出去或者项目结束
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:托法替布口服液安慰剂 用法用量:口服液；规格1mg/ml；口服，一天两次;每日剂量5mg或10mg；用药时间：入组至提前出去或者项目结束

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 双盲随机撤药阶段中的至 sJIA 疾病复发时间 试验过程中 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 托法替布与安慰剂对比在双盲随机撤药阶段的不同时间点对 sJIA 患者的疗效 试验过程中 有效性指标 2 托法替布在开放性治疗阶段中对 sJIA 患者的疗效 试验过程中 有效性指标

1	姓名	李彩凤	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-59616316	Email	Caifeng_li@yeah.net	邮政地址	北京市-北京市-西城区南礼士路56号
	邮编	100045	单位名称	首都医科大学附属北京儿童医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京儿童医院	李彩凤	中国	北京市	北京市
2	首都儿科研究所附属儿童医院	周志轩	中国	北京市	北京市
3	复旦大学附属儿科医院	孙利	中国	上海市	上海市
4	重庆医科大学附属儿童医院	唐雪梅	中国	重庆市	重庆市
5	苏州大学附属儿童医院	封其华	中国	江苏省	苏州市
6	西安市儿童医院	李小青	中国	陕西省	西安市
7	浙江大学医学院附属儿童医院	卢美萍	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属儿科医院	同意	2018-06-26
2	复旦大学附属儿科医院	同意	2019-03-28
3	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2019-04-23
4	复旦大学附属儿科医院	同意	2019-08-20
5	复旦大学附属儿科医院	同意	2019-10-12
6	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2019-11-15
7	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2020-06-30

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 33 ； 国际: 100 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 12 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-07-28；     国际：2018-05-10；
第一例受试者入组日期	国内：2020-08-28；     国际：2018-05-21；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；