上海重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体注射液I期临床试验-抗VEGFR2单抗在晚期实体瘤患者中的的Ⅰ期临床研究

登记号	CTR20181485	试验状态	进行中
申请人联系人	卿燕	首次公示信息日期	2018-09-03
申请人名称	四川科伦博泰生物医药股份有限公司

登记号	CTR20181485
相关登记号	暂无
药物名称	重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期实体瘤患者
试验专业题目	抗VEGFR2单抗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学特征的Ⅰ期临床研究
试验通俗题目	抗VEGFR2单抗在晚期实体瘤患者中的的Ⅰ期临床研究
试验方案编号	KL168-Ⅰ-01-CTP；v3.0	方案最新版本号	V3.0
版本日期:	2019-05-29	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	卿燕	联系人座机	028-67255480	联系人手机号
联系人Email	qingyan@kelun.com	联系人邮政地址	四川省-成都市-四川省成都市温江区海峡工业园区新华大道666号	联系人邮编	611130

1）评估重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体注射液在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性； 2）确定重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体注射液单药治疗晚期实体瘤患者的剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）及Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 99岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 队列一研究受试者必须符合下列所有标准才能入选： 1）年龄≥ 18岁，性别不限 2 经组织学或细胞学确诊，至少经过一线标准治疗失败或无标准治疗或拒绝标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤患者，且存在至少一个符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版的可评估病灶 3 采用美国东部肿瘤协作组（ECOG）量表评分为0 ~ 1分，预计生存期≥ 3个月 4 具有充分的器官和骨髓功能，定义如下： a)t血常规：白细胞计数（WBC）≥ 4.0×109/L且 5 根据试纸或常规尿分析（UA），患者的尿蛋白浓度≤ 1+，并且患者不伴有水肿或血清白蛋白水平低于正常范围下限（LLN）。或者，患者的尿蛋白浓度≥ 2+，则在24小时尿蛋白分析中的尿蛋白浓度必须 6 既往使用过化疗药物者，需停药4周以上（丝裂霉素或亚硝基脲类，需停药6周以上），且从以前的毒性反应中恢复（按CTC AE 4.03版标准判定≤ 1级，脱发除外）；接受过手术、分子靶向、免疫治疗者需治疗结束4周以上，接受过姑息性放疗者需治疗结束2周以上，且一般身体状况已恢复 7 2周内未接受输血、血液制品或血液细胞因子如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等专科处理 8 在研究期间及给药结束后3个月内，具有生育能力的受试者（无论男女）须采取有效的医学避孕措施 9 经本人同意并由本人或其法定代理人签署知情同意书 10 队列二研究受试者必须符合下列所有标准才能入选： 11 1)t年龄≥ 18岁，性别不限 12 2)t经组织学或细胞学确诊，仅经过氟尿嘧啶类联合或不联合铂类药物一线标准治疗（至少4个疗程以上）失败的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管腺癌患者，且存在至少一个符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版的可评估病灶 13 3)t采用美国东部肿瘤协作组（ECOG）量表评分为0 ~ 1分（详见附件5），预计生存期≥ 3个月 14 4)t具有充分的器官和骨髓功能，定义如下：a)t血常规：白细胞计数（WBC）≥ 4.0×109/L且 15 5)t根据试纸或常规尿分析（UA），患者的尿蛋白浓度≤ 1+，并且患者不伴有水肿或血清白蛋白水平低于正常范围下限（LLN）。或者，患者的尿蛋白浓度≥ 2+，则在24小时尿蛋白分析中的尿蛋白浓度必须 16 6)t既往使用过化疗药物者，需停药4周以上（丝裂霉素或亚硝基脲类，需停药6周以上），且从以前的毒性反应中恢复（按CTC AE 4.03版标准判定≤ 1级，脱发除外）；接受过手术、分子靶向、免疫治疗、放疗者需治疗结束4周以上 17 7)t2周内未接受输血、血液制品或血液细胞因子如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等专科处理 18 8)t在研究期间及给药结束后3个月内，具有生育能力的受试者（无论男女）须采取有效的医学避孕措施 19 9)t经本人同意并由本人或其法定代理人签署知情同意书
排除标准	1 队列一受试者符合下列任意一条标准将被排除：1)t有过敏性疾病、药物严重过敏史、以及对本品和辅料过敏者 2 2)t脑恶性肿瘤、淋巴瘤或者其他恶性血液病患者 3 3)t合并有临床症状的未经控制的肿瘤脑转移者 4 4)t目前正在接受其他抗肿瘤治疗者 5 5)t并发严重感染（包括但不限于进行性或活动性感染）的患者（如：需静脉滴注抗生素、抗真菌或抗病毒药物等） 6 6)t既往接受过VEGF或VEGFR单克隆抗体治疗 7 7)t患者在进入研究前28天内曾出现严重的或尚未愈合的创伤、溃疡或骨折 8 8)t患者在进入研究前3个月内曾出现任何3级或4级胃肠道出血 9 9)t患者曾出现腹壁瘘、胃肠道穿孔、活动性或尚未治愈的术后出血并发症或手术操作导致的创口并发症、或在随机分组前6个月之内曾发生腹腔内脓肿或患者有控制不良或反复发作的炎性肠病病史（包括克罗恩病或溃疡性结肠炎） 10 10)t患者正在接受非甾体类抗炎药（NSAIDS；例如吲哚美辛、布洛芬、萘普生或类似药物；但西乐葆除外）或抗血小板药物（例如氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫或阿那格雷）、抗凝药物（例如利伐沙班、阿哌沙班等）长期治疗。但是允许使用剂量为325 mg/天或更低剂量的阿司匹林（乙酰水杨酸） 11 11)t伴有严重的内科疾病者，如Ⅱ级及以上心功能异常（NYHA标准）、缺血性心脏病（如心肌梗塞或心绞痛）、充血性心力衰竭等心血管疾病，控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥ 10 mmol/L）、经药物治疗控制不佳的高血压（收缩压≥ 140 mmHg和/或舒张压≥ 90 mmHg），免疫性疾病，急性肺炎、间质性肺炎或肺纤维化，有症状需要进行引流的胸腔积液或腹腔积液 12 12)t已知HIV血清学阳性；或活动性乙型肝炎者（乙肝表面抗原阳性且HBV-DNA> 2000 IU/ml（> 104拷贝/ml））；或丙型肝炎者（丙肝病毒抗体阳性且HCV-RNA> 200 IU/ml（> 103拷贝/ml）） 13 13)t当前存在明确的神经或精神障碍（包括痴呆），影响判断力或影响相关信息收集，或既往确诊癫痫 14 14)t有症状且需要治疗的甲状腺功能异常者 15 15)t有明确的酒精或药物滥用史者 16 16)t妊娠期或者哺乳期妇女 17 17)t研究前1个月内接受过其他药物临床研究者 18 18)t研究者认为不宜参加本研究的其他情况 19 队列二受试者符合下列任意一条标准将被排除： 20 1)t有过敏性疾病、药物严重过敏史、紫杉醇过敏史、以及对本品和辅料过敏者 21 2)t脑恶性肿瘤、淋巴瘤或者其他恶性血液病患者 22 3)t合并有临床症状的未经控制的肿瘤脑转移者 23 4)t既往曾接受含紫杉醇治疗的患者 24 5)t目前正在接受其他抗肿瘤治疗者 25 6)t并发严重感染（包括但不限于进行性或活动性感染）的患者（如：需静脉滴注抗生素、抗真菌或抗病毒药物等） 26 7)t既往接受过任何以VEGF或VEGFR信号通路为靶点的全身性治疗 27 8)t患者在进入研究前28天内曾出现严重的或尚未愈合的创伤、溃疡或骨折 28 9)t患者在进入研究前3个月内曾出现任何3级或4级胃肠道出血 29 10)t患者曾出现腹壁瘘、胃肠道穿孔、活动性或尚未治愈的术后出血并发症或手术操作导致的创口并发症、或在随机分组前6个月之内曾发生腹腔内脓肿或患者有控制不良或反复发作的炎性肠病病史（包括克罗恩病或溃疡性结肠炎） 30 11)t患者正在接受非甾体类抗炎药（NSAIDS；例如吲哚美辛、布洛芬、萘普生或类似药物；但西乐葆除外）或抗血小板药物（例如氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫或阿那格雷）、抗凝药物（例如利伐沙班、阿哌沙班等）长期治疗。但是允许使用剂量为325 mg/天或更低剂量的阿司匹林（乙酰水杨酸） 31 12)t伴有严重的内科疾病者，如Ⅱ级及以上心功能异常（NYHA标准）、缺血性心脏病（如心肌梗塞或心绞痛）、充血性心力衰竭等心血管疾病，控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥ 10 mmol/L）、经药物治疗控制不佳的高血压（收缩压≥ 140 mmHg和/或舒张压≥ 90 mmHg），免疫性疾病，急性肺炎、间质性肺炎或肺纤维化，有症状需要进行引流的胸腔积液或腹腔积液 32 13)t已知HIV血清学阳性；或活动性乙型肝炎者（乙肝表面抗原阳性且HBV-DNA> 2000 IU/ml（> 104拷贝/ml））；或丙型肝炎者（丙肝病毒抗体阳性且HCV-RNA> 200 IU/ml（> 103拷贝/ml）） 33 14)t当前存在明确的神经或精神障碍（包括痴呆），影响判断力或影响相关信息收集，或既往确诊癫痫 34 15)t有症状且需要治疗的甲状腺功能异常者 35 16)t有明确的酒精或药物滥用史者 36 17)t妊娠期或者哺乳期妇女 37 18)t研究前1个月内接受过其他药物临床研究者 38 19)t研究者认为不宜参加本研究的其他情况

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体注射液 用法用量:注射剂。规格：100mg（10ml）瓶。重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体注射液，基于方案规定及体重（kg）计算结果确定各受试者的给药剂量。静脉滴注1h（±5min）第一个周期拟定为28天，后续周期拟定为14天为1个周期，给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意。 2 中文通用名:重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体注射液 用法用量:注射剂。规格：100mg（10ml）瓶。队列一（单药爬坡研究）：基于方案规定及体重（kg）计算结果确定各受试者的给药剂量。静脉滴注1h（±5min）每14天为1个周期，给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意。 3 中文通用名:重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体注射液 用法用量:注射剂。规格：100mg（10ml）瓶。队列二（联合用药探索研究）：每28天为1个周期，每周期第1天、第15天根据受试者体重给药，剂量为8mg/kg、10mg/kg、13mg/kg，静脉滴注1h（±5min），给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意。 4 中文通用名:紫杉醇注射液 用法用量:注射液。5ml：30mg。队列二（联合用药探索研究）：每28天为1个周期，每周期第1天、第15天根据受试者体表面积给药，剂量为80mg/m2，静脉滴注1h以上。给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意。在每周期的第1天和第15天，A168注射液给药后，需观察至少1小时，之后再给予紫杉醇注射液。 5 中文通用名:紫杉醇注射液 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:注射剂 规格:5ml：30mg 用法用量:队列二（联合用药探索研究）：每28天为1个周期，每周期第1天、第8天、第15天根据受试者体表面积给药，剂量为80mg/m2，静脉滴注1h以上。在每周期的第1天和第15天，A168注射液给药后，需观察至少1小时，之后再给予紫杉醇注射液。 用药时程:给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性观察指标包括：生命体征、体格检查、实验室检查、心电图检查、超声心动图检查、X线检查【18-22岁】、不良反应、不良事件与严重不良事件，以及因安全性或耐受性原因而提前退出的情况等。 安全性评价将在筛选期、研究过程中及研究结束后进行。 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究中将采用WinNonlin（6.3及以上版本）对下列药动学参数进行测定或计算：n单次给药（第1周期）：Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、λz、t1/2、CL、Vz、Vssn多次给药：AUC0-τ、Tmax,ss、Cmin,ss、Cmax,ss、t1/2、CL、Vz、AR 自第1周期输液前（-1 h内）至第5周期输液结束后第15天。 安全性指标 2 客观缓解率、肿瘤缓解持续时间、无进展生存期、响应时间 自首次用药至疾病进展 有效性指标

1	姓名	刘天舒	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-60267661	Email	liu.tianshu@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海市	上海市
2	浙江大学医学院附属第一医院	徐农	中国	浙江省	杭州市
3	贵州省肿瘤医院	欧阳伟炜	中国	贵州省	贵阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院	同意	2018-03-26
2	浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会	同意	2018-04-26
3	复旦大学附属中山医院	同意	2018-10-15
4	浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会	同意	2018-11-15
5	复旦大学附属中山医院	同意	2019-06-17
6	浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会	同意	2019-07-11
7	浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会	同意	2021-02-25
8	复旦大学附属中山医院	同意	2021-03-04

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 16-36 ；
已入组人数	国内: 25 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-05-23；
第一例受试者入组日期	国内：2018-05-29；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；