北京CT-P13III期临床试验-评价CT-P13治疗类风湿关节炎的有效性、安全性和药代动力学

登记号	CTR20181685	试验状态	进行中
申请人联系人	Sung Young Lee (李成英)	首次公示信息日期	2018-10-30
申请人名称	CELLTRION, Inc./ 精鼎医药研究开发（上海）有限公司

登记号	CTR20181685
相关登记号	暂无
药物名称	CT-P13
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	活动性类风湿关节炎
试验专业题目	一项在活动性类风湿性关节炎患者中比较CT -P13 和中国批准的类克分别与甲氨蝶呤联合给药的疗效、药代动力学和安全性的随机、对照、双盲、III 期研究
试验通俗题目	评价CT-P13治疗类风湿关节炎的有效性、安全性和药代动力学
试验方案编号	CT-P13 3.6;方案4.0	方案最新版本号	4.0
版本日期:	2019-03-22	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	Sung Young Lee (李成英)	联系人座机	021-68503070	联系人手机号
联系人Email	sungyoung.lee@vcellhealthcare.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区世纪大道1196号世纪汇二座25楼2503室	联系人邮编	200122

主要目的：测定第14周28个关节的疾病活动性评分（DAS28）（C反应蛋白[CRP]）较基线变化作为临床应答，证明CT-P13等效于中国批准的类克。 次要目的:1. 测定第14周至22周的稳态血清浓度-时间曲线下面积（AUCτ）和稳态最大血清浓度（Cmax,ss）评估CT-P13与中国批准的类克的PK特征。2.评价其他疗效、PK、PD、总体安全性特征，包括免疫原性和生物标志物。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	交叉设计
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄为18至75岁（含）的男性或女性患者。 2 根据2010 ACR/EULAR分类标准[Aletaha et al. 2010] 或1987年ACR分类标准修订版 [Arnett et al 1988] 诊断出患者在研究药物首次给药（第0天）前至少6个月内患有RA。 3 患者患有活动性疾病，定义为筛选时存在6个或6个以上的肿胀关节计数（共评估28个）、6个或6个以上的压痛关节计数（共评估28个）和血清CRP浓度＞1.0 mg/dL（＞10 mg/L）或红细胞沉降率（ESR）＞28 mm／小时。 4 患者患有活动性疾病，定义为筛选时存在6个或6个以上的肿胀关节计数（共评估28个）、6个或6个以上的压痛关节计数（共评估28个）和血清CRP浓度＞1.0 mg/dL（＞10 mg/L）或红细胞沉降率（ESR）＞28 mm／小时。 5 在筛选期，患者的肾功能和肝功能正常，是指测得的以下临床生化结果：a.血清肌酐＜1.5 ×正常值上限（ULN）或估计的肌酐清除率水平＞50 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）；b.血清丙氨酸转氨酶(ALT)＜2.5 × ULN；c.血清天冬氨酸转氨酶(AST)＜2.5 × ULN；d.血清总胆红素＜2 × ULN。 6 在筛选期，患者有以下实验室血液学检查结果：a.血红蛋白≥8.5 g/dL（SI[国际单位制]单位：≥85 g/L或5.28 mmol/L）；b.白细胞计数≥3.5 × 103个细胞／μL（SI单位：≥3.5×109个细胞／L）；e.中性粒细胞计数≥1.5 × 103个细胞／μL（SI单位：≥1.5 × 109个细胞／L）；f.血小板计数≥100 × 103个细胞／μL（SI单位：≥100 × 109个细胞／L）。 7 患者能够理解研究的全部性质和目的，包括可能的风险和副作用，能够与研究者协作，能够理解口头和／或书面指示，能够遵守整个研究的要求。 8 患者（或法定监护人，如适用）已被告知研究的全部性质和目的，包括可能的风险和副作用，给予充足的时间和机会阅读或理解相关信息，入组研究前在书面知情同意书上签字并注明日期。 9 对于女性和男性患者均适用，即患者本人或其具有生育能力的伴侣，同意在本研究过程中和研究药物停药后6个月后采取以下医学上认可的有效避孕方法之一（不具有生育能力的女性和已绝育的男性除外）：a.屏障避孕法（男性避孕套、女性避孕套或采用杀精凝胶的阴道隔膜）；b.激素避孕法（植入剂、注射剂、口服避孕药、透皮避孕贴剂或节育环）；c.宫内避孕器。
排除标准	1 排除标准分为2类：结核病排除标准和一般排除标准。符合任何下列标准的患者将不得参与本研究：（一）结核病排除标准 2 当前诊断为TB或有活动性TB病史的患者。但是既往诊断为活动性TB且有活动性TB完全消退的充分记录的患者可以入组。 3 与活动性TB的个人（如一级家庭成员或同事）接触的患者。 4 既往诊断为潜伏性TB的患者。但是如果该患者有接受完整预防措施的充分记录或接受了至少前3周的国家/地区特定TB治疗并打算完成该TB治疗的整个疗程，则其可以入组。 5 无活动性TB或潜伏性TB病史，在筛选时IGRA结果不确定（QuantiFERON-TB Gold in tube）或处于临界值（结核感染T细胞检测）且活动性TB胸部X线检查结果为阴性的患者。如果筛选时IGRA结果不确定（QuantiFERON-TB Gold in tube）或处于临界值（结核感染T细胞检测），则在筛选期可进行一次复检。但是符合下列条件的患者可以入组；n如果IGRA复检结果为阴性，则患者可以入组。n如果IGRA复检结果为阳性，但患者在筛选期间接受了至少前3周的国家/地区特定TB治疗并打算完成该TB 治疗的整个疗程，则其可以入组。n如果IGRA复检结果仍不确定（QuantiFERON-TB Gold in tube）或处于临界值（结核感染T细胞检测），则研究者决定是否可以提供预防措施或排除该患者。如果该患者接受了至少前3周的国家/地区特定TB治疗并打算完成该TB治疗的整个疗程，则其可以入组 6 （二）一般排除标准1.1.t在研究药物首次给药（第0天）前既往接受过生物制剂治疗RA或TNF α抑制剂治疗且在5个半衰期内的患者。如果患者接受过利妥昔单抗等任何细胞耗竭治疗，则应在研究药物首次给药前（第0天）终止12个月以上。如果患者接受过阿那白滞素，则应在研究药物首次给药前（第0天）终止1周以上。 7 2.在既往TNF α抑制剂治疗RA中应答不足或不耐受的患者。3.既往接受过英夫利西单抗或其候选生物仿制药治疗RA或其他疾病的患者。4.t对英夫利西单抗辅料或任何来源于其他小鼠和／或人类的蛋白质过敏的患者或对免疫球蛋白产品过敏的患者。 8 5.目前或既往有以下感染病史的患者：a.已知感染了乙肝（活动性乙肝或乙肝携带者）、丙肝或人类免疫缺陷病毒（HIV）。但是，曾患乙肝但已痊愈的患者可入选研究（第5.5.10节）；b.在研究药物首次给药（第0天）前的2周内接受过抗生素口服治疗、4周内接受过肠外注射抗生素治疗的急性感染患者；c.在研究药物首次给药（第0天）前的6个月内患有其他严重感染；d.在研究药物首次给药（第0天）前的6周内有复发性带状疱疹、其他慢性或复发性感染史的患者；e.既往或目前患有肉芽肿感染或其他重度或慢性感染（如败血症、脓肿或机会性感染、或侵入性真菌感染如组织胞浆菌病）。既往诊断为感染且有完全消退的充分记录的患者可入组本研究。 9 6.患有以下一种或一种以上疾病的患者：a.分类为肥胖者（体重指数≥30 kg/m2）； 10 f.在研究药物首次给药（第0天）前的5年内患有恶性肿瘤（完全切除后治愈的宫颈原位鳞状细胞癌、皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌除外）；e.有淋巴瘤或淋巴组织增生性疾病或骨髓增生病史；g.在研究药物首次给药（第0天）前的6个月内患有纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级心力衰竭、重度未获得控制的心脏病（不稳定型心绞痛或具有临床意义的心电图[ECG]异常）或心肌梗死；h.有器官移植史，包括角膜移植； 11 i.患有任何具有临床意义的未得到控制的呼吸系统疾病（按照研究者的观点），包括但不限于慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张或胸腔积液等；j.既往诊断或疑似患有脱髓鞘疾病，包括多发性硬化症、格林-巴利综合征等；k.严重丧失行动能力（无法进行日常自我护理、RA ACR功能状态4类[Arnett et al 1988]，或无法从药物治疗中获益）；l.任何显著影响神经系统的疾病（即，神经病症或神经系统损伤），如果该疾病可能会干扰研究者对疾病活动性评分（包括关节计数）的评估； 12 7.任何可能会增高参与研究或研究药物给药相关的风险，或可能会干扰研究结果解释的其他严重急性或慢性医学或精神疾病。 已接受过或计划接受以下禁用药物或治疗的患者：a.在研究药物首次给药（第0天）前的4周内使用过关节内皮质类固醇。如果患者在研究药物首次给药（第0天）前至少4周内接受过稳定剂量治疗，则允许其接受口服或肠外糖皮质激素（日剂量≤10 mg的泼尼松／泼尼松龙或等效药物）和NSAIDs。另外，允许患者接受低效的局部的、耳部的和眼部的糖皮质激素制剂，前提是按照药物标签上的说明给药； 13 b.在研究药物首次给药（第0天）前的4周内，缓解病情抗风湿病的药物（DMARDs），不包括甲氨蝶呤，但包括羟氯喹、氯喹或柳氮磺吡啶。已中止来氟米特治疗和采用口服8g消胆胺（每日三次）治疗达11天（24g/天）的成功螯合的患者，必须间隔4周方可进行研究药物首次给药（第0天）。已中止来氟米特治疗但未进行消胆胺清洗的患者，则来氟米特末次给药与研究药物首次给药（第0天）必须间隔12周；c.在研究药物首次给药（第0天）前4周内使用过靶向合成DMARDs类药物，包括但不限于托法替尼和巴瑞克替尼；d.在研究药物首次给药（第0天）前的12个月内使用过烷化剂；e.研究药物首次给药（第0天）前4周内使用过用于类风湿性关节炎的中药；f.在研究药物首次给药（第0天）前2周内使用过云克（锝99与亚甲基二磷酸盐结合）；e.在研究药物首次给药（第0天）前的4周内接种过活疫苗或减毒活疫苗；h.在研究药物首次给药时（第0天）计划接种活疫苗或减毒活疫苗；i.在研究药物首次给药（第0天）前的12周内或在研究药物首次给药（第0天）后的6个月内进行或计划外科手术，包括骨或关节手术或滑膜切除术（包括关节融合或置换）； 14 8.既往或目前有药物滥用或酗酒史的患者。 15 9.在研究药物首次给药（第0天）前的4周内或5个半衰期（以较长者为准）内使用过任何研究用器械或药品的患者。 16 10.妊娠期或哺乳期的女性患者，或计划在研究药物末次给药后的6个月内妊娠或哺乳的女性患者。 17 11.患者的全科医生或研究者认为其不能参加研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:CT-P13 用法用量:冻干粉末；规格100mg/瓶；2小时静脉输注给药，在第0、2、6、14、22、30、38、46、54周分别输注一次，每次给药剂量根据患者体重计算（3mg/kg）；连续用药共计54周。 2 中文通用名:CT-P13 英文通用名:CT-P13 商品名称:NA 剂型:冻干粉末 规格:100mg/瓶 用法用量:2小时静脉输注给药，每次给药剂量根据患者体重计算（3mg/kg） 用药时程:在第0、2、6、14、22、30、38、46、54周分别输注一次

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:类克 用法用量:冻干粉末；规格100mg/瓶；2小时静脉输注给药，在第0、2、6、14、22、30、38、46、54周分别输注一次，每次给药剂量根据患者体重计算（3mg/kg）；连续用药共计54周。 2 中文通用名:通用名：注射用英夫利西单抗、英文名：InfliximabforInjection、商品名：类克 用法用量:冻干粉末；规格100mg/瓶；2小时静脉输注给药，在第0、2、6、14、22、30、38、46、54周分别输注一次，每次给药剂量根据患者体重计算（3mg/kg）；连续用药共计54周。 3 中文通用名:注射用英夫利西单抗 英文通用名:InfliximabforInjection 商品名称:类克 剂型:冻干粉末 规格:100mg/瓶 用法用量:2小时静脉输注给药，每次给药剂量根据患者体重计算（3mg/kg） 用药时程:在第0、2、6、14、22、30、38、46、54周分别输注一次 4 中文通用名:注射用英夫利西单抗 英文通用名:InfliximabforInjection 商品名称:类克 剂型:冻干粉末 规格:100mg/瓶 用法用量:2小时静脉输注给药，每次给药剂量根据患者体重计算（3mg/kg） 用药时程:第0、2、6、14、22、30、38、46、54周分别输注一次

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 测定第14周28个关节的疾病活动性评分（DAS28）（C反应蛋白[CRP]）较基线变化作为临床应答，证明CT-P13等效于中国批准的类克。 第14周 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 测定第14周至22周的稳态血清浓度-时间曲线下面积（AUCτ）和稳态最大血清浓度（Cmax,ss）评估CT-P13与中国批准的类克的PK特征。 第14周至22周 有效性指标+安全性指标 2 评价其他疗效、PK、PD、总体安全性特征，包括免疫原性和生物标志物。 整个研究期间 有效性指标+安全性指标

1	姓名	曾小峰	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13501069845	Email	xiaofeng.zeng@cstar.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区大木仓胡同41号
	邮编	100032	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	曾小峰	中国	北京市	北京市
2	吉林省人民医院	陈琳	中国	吉林省	长春市
3	吉林大学第一医院	姜振宇	中国	吉林省	长春市
4	江西省人民医院	王友莲	中国	江西省	南昌市
5	郑州市中心医院	杨磊	中国	河南省	郑州市
6	昆明医科大学附属第一医院	徐键	中国	云南省	昆明市
7	柳州市工人医院	唐开奖	中国	广西壮族自治区	柳州市
8	南京鼓楼医院	孙凌云	中国	江苏省	南京市
9	内蒙古医科大学附属医院	李鸿斌	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
10	厦门大学第一附属医院	石桂秀	中国	福建省	厦门市
11	中国医科大学附属第一医院	杨姘婷	中国	辽宁省	沈阳市
12	徐州市中心医院	刘琳	中国	江苏省	徐州市
13	山西医科大学第一附属医院	刘秀梅	中国	山西省	太原市
14	北京医院	黄慈波	中国	北京市	北京市
15	蚌埠医科大学第一附属医院	谢长好	中国	安徽省	蚌埠市
16	九江市第一人民医院	刘炬	中国	江西省	九江市
17	华中科技大学同济医学院附属同济医院	董凌莉	中国	湖北省	武汉市
18	常州市第一人民医院	吴敏	中国	江苏省	常州市
19	南方医科大学第三附属医院	孙尔维	中国	广东省	广州市
20	延边大学附属医院	金京春	中国	吉林省	延边朝鲜族自治州
21	安徽医科大学第一附属医院	帅宗文	中国	安徽省	合肥市
22	广东省第二人民医院	李天旺	中国	广东省	广州市
23	江西省萍乡人民医院	胡健康	中国	江西省	萍乡市
24	天津市第一人民医院	戚务芳	中国	天津市	天津市
25	齐齐哈尔市第一人民医院	宫笑微	中国	黑龙江省	齐齐哈尔市
26	华中科技大学同济医学院附属普爱医院	王丹	中国	湖北省	武汉市
27	新疆医科大学第一附属医院	罗莉	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
28	安徽省立医院	厉小梅	中国	安徽省	合肥市
29	北京大学首钢医院	王宽婷	中国	北京市	北京市
30	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	王永福	中国	内蒙古自治区	包头市
31	郑州大学附属第一医院	刘升云	中国	河南省	郑州市
32	哈尔滨医科大学附属第二医院	李洋	中国	黑龙江省	哈尔滨市
33	福建医科大学附属第二医院	周明宣	中国	福建省	泉州市
34	北京大学第一医院	张卓莉	中国	北京市	北京市
35	新疆维吾尔自治区人民医院	武丽君	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
36	四川大学华西医院	刘毅	中国	四川省	成都市
37	枣庄市立医院	马新美	中国	山东省	枣庄市
38	嘉兴市第一医院	王宏智	中国	浙江省	嘉兴市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2018-07-25
2	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-08-10
3	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-04-12

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 270 ；
已入组人数	国内: 270 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-12-26；
第一例受试者入组日期	国内：2019-01-17；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；