北京AK105注射液III期临床试验-AK105(抗PD-1抗体)或安慰剂联合化疗治疗鳞状非小细胞肺癌

登记号	CTR20182025	试验状态	进行中
申请人联系人	宋卫峰	首次公示信息日期	2018-11-14
申请人名称	中山康方生物医药有限公司

登记号	CTR20182025
相关登记号	CTR20181311,CTR20182009,
药物名称	AK105注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	鳞状非小细胞肺癌
试验专业题目	AK105联合紫杉醇加卡铂对比安慰剂联合紫杉醇加卡铂 一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的随机、双盲、多中心 III期
试验通俗题目	AK105(抗PD-1抗体)或安慰剂联合化疗治疗鳞状非小细胞肺癌
试验方案编号	AK105-302；1.0版	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2019-10-28	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	宋卫峰	联系人座机	0760-89873990	联系人手机号
联系人Email	weifeng.song@akesobio.com	联系人邮政地址	广东省-中山市-中山市火炬开发区神农路6号	联系人邮编	528400

主要目的：基于RECIST 1.1评估的无进展生存期。 次要目的：总生存期、基于RECISTv1.1 评估客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、至缓解时间、评估AK105联合药物对比安慰剂联合药物的安全性和耐药性、药代动力学特征和免疫原性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署书面知情同意书。 2 在签署知情同意书时年龄 ≥ 18岁且≤75岁，男女均可。 3 东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0 或 1。 4 预期生存期 ≥ 3个月。 5 根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第8版肺癌TNM分期分类，具有组织学或细胞学证实的不能能行完全手术治疗切除且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC期）、转移性（IV期）鳞状、非小细胞肺癌。 6 受试者既往未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的全身系统性化疗。对于既往对非转移性疾病以治愈为目的曾接受过辅助化疗化/放疗、新辅助化疗化/放疗或针对进展期局部晚期疾病接受过根治性放化疗的患者，如果疾病进展发生在最后一次治疗结束之后>6个月，则有资格参加本研究。 7 根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量肿瘤病灶；之前接受过放疗等或经其他局部区域性治疗的部位的病灶作为不可以视为靶可测量病灶，除非该病灶出现明确进展；基线筛选期时应用CT或MRI检查病灶长径≥10mm （淋巴结病灶须短径≥15mm）}，），且依照RECIST v1.1指南，该病灶适合反复准确测量。 8 必须提供诊断为晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本，首次用药前6个月内存档的或新鲜获取的，约10张 （如经医学监查人员批准， 可提供至少5 张）新鲜采集的、未染色的FFPE 病理切片（优选新近获得肿瘤组织样本）。细针穿刺活检的样本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物检测。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤样本的骨病变也不可接受。用于新鲜活检的肿瘤病变不应该作为RECIST v1.1靶病灶， 除非没有其他病变适合活检。如果RECIST v1.1靶病灶用于活检，必须在筛选期外活检。 9 通过筛选期实验室检查结果提示受试者有良好的器官功能 （随机前7天内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗） ： na)t血液学： ni.中性粒细胞绝对值ANC ≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3) ； nii.血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm^3) ； niii.血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 nb)肾脏： i.肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/min * nc)t肝脏：n i.血清总胆红素（TBil） ≤ 1.5 × ULN；对于肝转移或有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBil ≤ 3× ULN nii.tAST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；对于肝转移的受试者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN nd)t凝血功能： i.t国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN（除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数（PT/INR和APTT）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）。 10 具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前3天内进行血清妊娠试验（如无法进行血清妊娠检查，可用尿液妊娠检查），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取2种可接受的有效避孕方法，且必须同意持续使用这些防范措施直至研究药物末次给药后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法。 11 如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的第120天采取有效的避孕方法。强烈建议男性受试者的具有生育能力的女性伴侣在整个研究期间同样采用有效的避孕方法。
排除标准	1 诊断为EGFR敏感性突变或ALK基因易位的非小细胞肺癌。 2 组织学为非鳞状细胞的非小细胞肺癌受试者。混合型肿瘤将根据主要细胞类型进行病理类型划分；如果存在小细胞癌成分，则不允许入组；非小细胞肺癌病理类型中只要存在鳞状成分(如腺鳞癌)，则允许入组；鳞状成分不一定是主要成分。 3 既往曾接受EGFR拮抗剂或ALK拮抗剂治疗。 4 既往在首次给药前4周内参加过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械。 5 同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期（定义为首次用药时间距离前一项临床研究末次用药时间达4周以上或该研究药物的5个半衰期以上）。 6 在首次给药前3周内接受过靶向治疗、生物药治疗等系统性抗肿瘤治疗。首次给药前两周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素/干扰素/胸腺肽等，不包括IL-11）；首次给药前7天内接受过任何具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。 7 既往接受过任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体，或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗，例如 ICOS 或激动剂（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）。 8 入组前5年内患有其他活动性恶性肿瘤。局部可治愈癌症（表现为已治愈）除外，如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。 如果给药前5年以上诊断为其他恶性肿瘤或肺癌，需对复发转移病灶进行病理学或细胞学诊断。 9 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，仅需要稳定剂量的激素替代治疗的甲状腺功能减退（由自身免疫性甲状腺炎引起的）以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病，或童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的受试者，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发。 10 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。 11 在首次给药前14天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/日泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。以下除外：如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性、眼科或局部使用皮质类固醇或剂量超过10mg/天泼尼松等效剂量的肾上腺皮质激素治疗 。糖皮质激素作为超敏反应的预防用药（如CT检查前用药）或化疗预处理。 12 已知原发性免疫缺陷病毒感染病史。 13 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。 14 首次给药前28天内接受过大型外科手术（由研究者定义，如开放性活检、严重创伤等）。注：对于置换静脉输液滴管是可以接受的。在首次给药后的 30 天内（由研究者决定）有重大外科手术计划者，或尚未从既往手术中完全恢复。允许进行局部手术（如全身性端口的放置、芯针活检和前列腺活检），前提是该手术在研究治疗药物首次给药时的至少 24 h之前完成。 15 首次用药前4周内>30 Gy的非胸部放射治疗者，首次用药前24周内>30 Gy的胸部放射治疗者，以及首次用药前2周内接受≤30 Gy的姑息性放射治疗者，且未能从这些干预措施的毒性和/或并发症恢复至NCI-CTC AE ≤1度（脱发和疲劳除外）的受试者。允许为控制症状进行的姑息性放疗，必须在首次用药前至少2周完成，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗。 16 首次给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史。 17 已知有间质性肺病的病史。排除高度怀疑有间质性肺炎的受试者；或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测或处理的受试者；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病。 18 已知有活动性肺结核（TB）的病史。怀疑有活动性TB的受试者，需检查胸部X线、痰液以及通过临床症状和体征排除。 19 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎。 20 需接受全身治疗的活动性感染。 21 未治疗的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超过500 IU/mL的HBV携带者、或活动性的丙型肝炎患者应排除。非活动性HBsAg携带者，经治疗且稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA 22 HIV检测阳性者，已知的活动性梅毒感染者。 23 存在活动性中枢神经系统（CNS）转移病灶，或存在脑膜转移、脊髓压迫、软脑膜疾病；先前治疗过的脑转移的受试者，如果治疗后临床稳定至少两周（从首次给予研究药物开始起计算），且研究药物给药前3天停用皮质类固醇，则允许入组；未经治疗的、无症状的脑转移受试者(即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素，没有任何脑转移灶的长径>1.5 cm)可以入组，且在研究治疗过程中需定期评估脑转移灶。 24 伴有不可控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者（不需要引流积液或引流的频率每月小于1次的受试者可入组）。 25 存在需要临床干预的活动性咯血、活动性憩室炎、腹腔脓肿或胃肠道梗阻。 26 在首次给药前1个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡，或患有脉管炎等。 27 下列任何心血管疾病 a)患有证据证实存在急性或持续发作的心肌缺血 b)t当前存在症状性肺栓塞 c)t在随机前6个月内发生急性心梗 d)t在随机前6个月内发生症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的3或4级）；。 e)t当前存在控制不佳且有临床意义的心律失常。 f)在随机前6个月内发生脑血管意外（CVA）或一过性脑缺血性发作。 28 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE v4.03 0 级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。 29 在首次给药前的 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗。 30 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。 31 已知对紫杉醇、卡铂成分，或其预防用药重度过敏反应。 32 ≥2级周围神经疾病，根据NCI CTCAE v5.0标准定义。 33 已知对 AK105 制剂的任何成分过敏。 34 妊娠期或哺乳期女性。 35 研究者认为可能会导致接受研究药物治疗有风险，或将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况。 36 肿瘤压迫周围重要脏器（如食管），压迫上腔静脉或侵犯心脏等。 37 在入组前3个月内有深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史（植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血栓栓塞）。 38 已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史。 39 不受控制的代谢紊乱；或非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病；或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数>20×109 / L）、恶液质表现（如已知的筛选前3个月体重减轻超过10%）等。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AK105注射液 用法用量:注射液；规格：100mg/ml，静脉注射，每3周给药1次，200mg/次；用药时程：持续用药 2 中文通用名:卡铂注射液商品名：波贝 用法用量:注射剂；规格：100mg/支，静脉注射，每3周给药1次，每次5*（肌酐清除率+25）；用药时程：最多使用4个周期。 3 中文通用名:紫杉醇注射液；商品名：安素泰 用法用量:注射剂；规格：30mg/支，静脉注射，每3周给药1次，每次175mg/m^2；用药时程：最多使用4个周期。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:注射液；规格：10ml/瓶，静脉注射，每3周给药1次，2瓶/次；用药时程：持续用药 2 中文通用名:卡铂注射液商品名：波贝 用法用量:注射剂；规格：100mg/支，静脉注射，每3周给药1次，每次5*（肌酐清除率+25）；用药时程：最多使用4个周期。 3 中文通用名:紫杉醇注射液；商品名：安素泰 用法用量:注射剂；规格：30mg/支，静脉注射，每3周给药1次，每次175mg/m^2；用药时程：最多使用4个周期。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由IRRC评估的PFS 54周内给予每6周，54周后每12周进行一次，约24个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期（OS） 整个研究期间，约24个月 有效性指标 2 基于RECIST v1.1评估的ORR、DoR、TTR、DCR、PFS 54周内给予每6周，54周后每12周进行一次，约24个月 有效性指标 3 不良事件的发生率和严重程度，有临床意义的异常实验室检查、生命体征和心电图结果 治疗期间出现的不良事件 (TEAE)：末次给药后30天或开始接受了其它的抗癌治疗 irAE：末次给药后90天 安全性指标 4 血清药物浓度，PK参数包括达峰浓度（Cmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、清除率（CL）和半衰期（t1/2）等 第1、2、4、8、14及后续给药的输注前60min内，第1、8次给药输注后30min内 安全性指标 5 检出抗药抗体（ADA）的受试者数量和百分比 第1、2、4、8、14及后续给药的输注前60min内 安全性指标

1	姓名	焦顺昌	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13801380677	Email	jiaosc@vip.sina.com	邮政地址	北京市-北京市-解放军总医院肿瘤大楼8层
	邮编	100853	单位名称	中国人民解放军总医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军总医院	焦顺昌	中国	北京	北京
2	上海胸科医院	韩宝惠	中国	上海市	上海市
3	首都医科大学附属北京胸科医院	张树才	中国	北京市	北京市
4	北京协和医院	王孟昭	中国	北京市	北京市
5	北京大学肿瘤医院	王子平	中国	北京市	北京市
6	赣州市人民医院	张敏	中国	江西省	赣州市
7	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	陈公琰	中国	黑龙江省	哈尔滨市
8	海南省人民医院	王琳	中国	海南省	海口市
9	湖南省肿瘤医院	陈建华	中国	湖南省	长沙市
10	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏省	南京市
11	南京医科大学附属淮安第一医院	何敬东	中国	江苏省	淮安市
12	南通市肿瘤医院	陆俊国	中国	江苏省	南通市
13	浙江大学医学院附属第一医院	周建英	中国	浙江省	杭州市
14	中山大学附属第一医院	叶升	中国	广东省	广州市
15	郑州大学第一附属医院	张国俊	中国	河南省	郑州市
16	中南大学湘雅医院	李斌	中国	湖南省	长沙市
17	天津市肿瘤医院	李凯	中国	天津市	天津市
18	安徽医科大学第一附属医院	杜瀛瀛	中国	安徽省	合肥市
19	安徽省立医院（呼吸科）	梅小东	中国	安徽省	合肥市
20	吉林大学第一医院	崔久嵬	中国	吉林省	长春市
21	首都医科大学附属北京世纪坛医院	潘磊	中国	北京市	北京市
22	常州市肿瘤医院	凌扬	中国	江苏省	常州市
23	暨南大学附属第一医院（广州华侨医院）	刘升明	中国	广东省	广州市
24	江西省人民医院	姚伟荣	中国	江西省	南昌市
25	江西省肿瘤医院	罗辉	中国	江西省	南昌市
26	第三军医大学第二附属医院（新桥医院）	徐智	中国	重庆市	重庆市
27	福建省福州市第一医院（附件医科大学附属泉州第一医院）	庄锡彬	中国	福建省	泉州市
28	厦门大学附属中山医院	康健乐	中国	福建省	厦门市
29	浙江省肿瘤医院	张沂平	中国	浙江省	杭州市
30	湖州市中心医院	王斌	中国	浙江省	湖州市
31	河南省胸科医院	孙倩	中国	河南省	郑州市
32	安徽省肿瘤医院	张志红	中国	安徽省	合肥市
33	嘉兴第一医院	张齐	中国	浙江省	嘉兴市
34	河北大学附属医院	臧爱民	中国	河北省	保定市
35	赣南医学院附属第一医院	刘惟优	中国	江西省	赣州市
36	兰州大学第一医院	岳红梅	中国	甘肃省	兰州市
37	厦门大学附属第一医院	叶峰	中国	福建省	厦门市
38	湖南省人民医院	张卫东	中国	湖南省	长沙市
39	河南省肿瘤医院	赵艳秋	中国	河南省	郑州市
40	广州医科大学附属肿瘤医院	周明	中国	广东省	广州市
41	四川大学华西医院温江院区	王可	中国	四川省	成都市
42	福建省肿瘤医院	何志勇	中国	福建省	福州市
43	四川省人民医院	胡洪林	中国	四川省	成都市
44	济南市中心医院	孙玉萍	中国	山东省	济南市
45	安徽省立医院（肿瘤化疗科）	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
46	湖南省肿瘤医院（胸内二科）	邬麟	中国	湖南省	长沙市
47	湖南省肿瘤医院（肺胃肠肿瘤内科）	杨农	中国	湖南省	长沙市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军总医院医学伦理委员会	同意	2018-09-26
2	中国人民解放军总医院医学伦理委员会	同意	2019-02-27
3	中国人民解放军总医院医学伦理委员会	同意	2019-07-31
4	中国人民解放军总医院医学伦理委员会	同意	2019-11-27

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 338 ；
已入组人数	国内: 350 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-12-10；
第一例受试者入组日期	国内：2018-12-10；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；