北京注射用普那布林浓溶液III期临床试验-普那布林预防重度中性粒细胞减少症国际多中心Ⅲ期研究

登记号	CTR20182252	试验状态	已完成
申请人联系人	吴艳平	首次公示信息日期	2019-09-12
申请人名称	BeyondSpring Pharmaceuticals, Inc./ Pharmaceutics International Incorporated (Pii)/ 大连万春布林医药有限公司

登记号	CTR20182252
相关登记号	CTR20171050,CTR20171049,CTR20180713
药物名称	注射用普那布林浓溶液
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	预防化药引起的重度中性粒细胞减少症
试验专业题目	在接受TAC骨髓抑制化学疗法的乳腺癌患者中,评价普那布林对比培非格司亭的重度中性粒细胞减少症持续时间
试验通俗题目	普那布林预防重度中性粒细胞减少症国际多中心Ⅲ期研究
试验方案编号	BPI-2358-106；10.0	方案最新版本号	11.0
版本日期:	2020-03-31	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	吴艳平	联系人座机	0411-87566008	联系人手机号	13998546956
联系人Email	yanping.wu@beyondspringpharma.com	联系人邮政地址	辽宁省-大连市-经济技术开发区双D港双D四街19	联系人邮编	116620

在早期（I期和II期）及III期乳腺癌（淋巴结阳性或淋巴结阴性且复发风险较高）患者中比较第1周期的重度中性粒细胞减少症持续时间。 在筛选时（第1周期TAC给药前）和第1周期第1、2、3、6、7、8、9、10、11、12、13和15天（给药日给药前；其他日的时间与给药日给药前大致相当）评估中性粒细胞绝对计数。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时至少18岁的女性 2 主治肿瘤研究者认为其是至少能接受4周期TAC（多西他赛，阿霉素和环磷酰胺）化疗的人选 3 患者进入研究需要有对癌症的病理证实 4 有望接受辅助或新辅助TAC的患者需要符合以下所有标准：早期（I期和II期）及III期乳腺癌和既往无化疗 5 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分 6 预期寿命≥3个月 7 在研究药物给药前14天内，中心实验室提供了如下实验室结果（在与医学监查员讨论后可根据具体情况接受当地实验室，但是这种情况下，中心实验室检测也必须在筛选时间窗口内进行）：ANC ≥ 1.5×1000000000/L，不依赖于生长因子支持；血红蛋白≥9g/dL，不依赖于输血或生长因子支持；血小板计数>100,000细胞/mm3；使用Cockcroft-Gault等式计算的肌酐清除率（CLcr）≥60 mL/min；血清总胆红素≤正常范围上限（ULN）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×ULN（如果碱性磷酸酶 >2.5×ULN，则≤1.5×ULN） 8 中心实验室结果显示凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（PTT）≤1.5×ULN 9 筛选时妊娠试验为阴性的有生育能力的女性。有生育能力的女性被定义为既往未行子宫切除术或过去12个月有任何月经证据的性成熟女性。但如果是既往化疗、抗雌激素药物或卵巢抑制剂导致女性停经12个月或以上，则认为其仍有生育能力：有生育能力的女性（即有月经周期的女性）在首次研究药物给药前24小时的尿妊娠试验必须为阴性（尿妊娠试验阳性将通过血清妊娠试验确认）；有生育能力的性活跃女性入组研究后必须同意在研究期间以及末次研究药物给药后3个月采用两种可接受的避孕方法。有效的避孕法包括（a）宫内节育器+一种屏障避孕法；（b）稳定剂量激素避孕至少3个月（例如口服、注射、植入、经皮）+一种屏障避孕法；（c）两种屏障避孕法。有效的屏障避孕法包括男用或女用避孕套、避孕隔膜和杀精剂（含有杀死精子的化学物质的膏或凝胶）；或者（d）输精管切除的伴侣
排除标准	1 有髓性白血病、脊髓发育不良综合征或伴发镰状细胞病的病史 2 在研究药物首次给药14天内及研究期间使用CYP3A4、CYP2D6或CYP2B6强抑制剂和诱导剂 3 研究药物首次给药前2周内接受过研究性药物或肿瘤疫苗；患者必须已经从既往治疗的毒性中恢复且没有>1级不良事件通用术语标准（CTCAE）（v5.0）治疗中出现的不良事件（TEAE） 4 正在接受任何伴随抗癌治疗（包括伴随抗HER2/neu药物，例如曲妥珠单抗（Herceptin）、曲妥珠单抗-Emtansine偶联物（TDM-1，Kadcyla）、帕妥珠单抗（Perjeta）、拉帕替尼（Tykerb）） 5 既往接受过骨髓或干细胞移植 6 研究药物首次给药前72小时内合并有活动性感染或者接受过全身性抗感染治疗 7 研究药物首次给药前4周内接受过伴随或既往放射疗法 8 长期使用非格司亭、培非格司亭或任何生物等效药物（生物类似药物）治疗重度慢性中性粒细胞减少症或其他慢性中性粒细胞减少症综合症 9 存在任何严重或未得到控制的疾病，包括但不限于：未得到控制的糖尿病，持续性或活动性感染，症状性充血性心力衰竭，不稳定心绞痛，未得到控制的心律失常，未得到控制的动脉血栓形成，症状性肺栓塞，以及限制依从研究要求的精神病，或研究者认为可能妨碍患者进行研究治疗的任何其他情况 10 如方案所述，会妨碍TAC化疗安全给药的具有临床意义的心血管病史，包括显著的心血管病史或存在以下任何一种情况：既往阿霉素（>240 mg/m2）或蒽环类药物暴露；存在使患者不能接受4周期阿霉素的心室功能不全或障碍；LVEF≤ 50%；胸部X光显示左心室肥大，心肌病，心脏肥大；属于纽约心脏协会II至IV级心脏病的充血性心力衰竭或心力衰竭；心肌梗塞或冠状动脉疾病史；与活动性缺血性心脏病一致的心电图（ECG）结果；需要药物治疗的心绞痛；需要药物治疗的心律失常，重度传导异常；先天性QT延长史；严重心脏瓣膜病（如有关于患者资格的问题，请与研究医学监查员讨论）；未得到控制的高血压：尽管使用抗高血压药物，血压持续>150mmHg（收缩压）和>100mmHg（舒张压） 11 存在出血性腹泻、炎症性肠病或未得到控制的活动性消化性溃疡病病史（可以接受与雷尼替丁或其同类药物和/或奥美拉唑或其同类药物的伴随治疗）。有肠梗阻或其他已知易患肠梗阻或慢性肠动力不足的重大胃肠道疾病病史。 12 需要积极治疗的任何其他活动性恶性肿瘤。 13 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性。 14 需要抗病毒治疗的活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染或活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染。可检出乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的患者如果其病毒载量为阴性则有资格参加研究。在每次化疗给药前，可检出HBsAg的患者必须有文件记载其病毒载量检测结果为阴性。有乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）或乙型肝炎核心抗体但未检出HBsAg不能排除患者参与研究；需要治疗的丙型肝炎感染（丙型肝炎抗体反应性）患者也排除参与研究 15 妊娠或哺乳期女性患者 16 使用预防性抗生素 17 不愿意或不能依从方案中要求的程序 18 对任何研究药物有过敏史

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 用法用量:注射液；规格80mg/20ml/支；静脉注射（IV），组2患者一天一次，每次40mg，在第1天TAC（或对于第2至第4周期，为TC）输注结束后30分钟给药，每21天一个治疗周期；用药时程：连续给药共计4个周期 2 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 英文通用名:PlinabulinInjection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:80mg/20ml/支 用法用量:静脉注射（IV），组2患者一天一次，每次40mg，在第1天TAC（或对于第2至第4周期，为TC）输注结束后30分钟给药，每21天一个治疗周期 用药时程:连续给药共计4个周期

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:5%葡萄糖注射液 用法用量:注射液；规格；静脉注射（IV）；组1患者一天一次，每次210mL，在第1天TAC（或对于第2至第4周期，为TC）输注结束后30分钟给药，每21天一个治疗周期；用药时程：连续给药共计4个周期 2 中文通用名:培非格司亭注射液；英文名：pegfilgrastim;商品名：Neulasta 用法用量:注射液；规格6mg/0.6ml/支；注射液；规格6mg/0.6ml/支；皮下注射；组1和组2所有患者一天一次，每次6.0mg，在第1天TAC（或对于第2至第4周期，为TC）输注结束后≥24小时(第2天)给药，每21天一个治疗周期；用药时程：连续给药共计4个周期 3 中文通用名:培非格司亭注射液 英文通用名:pegfilgrastim 商品名称:Neulasta 剂型:注射液 规格:6mg/0.6ml/支 用法用量:皮下注射；组1和组2所有患者一天一次，每次6.0mg，在第1天TAC（或对于第2至第4周期，为TC）输注结束后≥24小时(第2天)给药，每21天一个治疗周期 用药时程:连续给药共计4个周期 4 中文通用名:注射用多西他赛浓溶液 英文通用名:DocetaxelconcentrateInjection 商品名称:Taxocare80 剂型:注射液 规格:20mg/ml/支 用法用量:静脉输注（IV）；在每个周期第1天以75mg/m2的剂量给药，治疗周期为21天 用药时程:连续给药4个周期 5 中文通用名:注射用多西他赛浓溶液 英文通用名:DocetaxelconcentrateInjection 商品名称:Taxocare80 剂型:注射液 规格:20mg/ml/支 用法用量:静脉输注（IV）；在每个周期第1天以75mg/m2的剂量给药，治疗周期为21天 用药时程:连续给药4个周期 6 中文通用名:注射用环磷酰胺 英文通用名:CyclophosphamideforInjection 商品名称:安道生 剂型:注射液 规格:200mg/支 用法用量:静脉输注（IV）；在供剂量选择组和探索性安全性评估组的每个周期第1天以500mg/m2剂量给药，给药周期为21天 用药时程:连续给药4个周期 7 中文通用名:注射用盐酸多柔比星 英文通用名:DoxorubicinHydrochlorideforInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:10mg/支 用法用量:静脉输注（IV）；在供剂量选择组和探索性安全性评估组的每个周期第1天以50mg/m2剂量给药，给药周期为21天 用药时程:连续给药4个周期，但第2至4周期期间，研究者可自行决定不用多柔比星

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 比较第2组与第1组重度中性粒细胞减少症持续时间（DSN） 第1周期 有效性指标 2 比较第2组与第1组中性粒细胞绝对计数 筛选时（第1周期TAC给药前）和第1周期第1、2、3、6、7、8、9、10、11、12、13和15天（给药日给药前；其他日期的时间与给药日给药前大致相当） 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 比较第2组与第1组每日最大骨痛强度（数字评定量表NRS） 第1周期第-1天给药前至第10天 安全性指标 2 比较第2组和第1组3级或4级中性粒细胞减少症（ANC 第1周期 安全性指标 3 比较第2组和第1组发生至少1天4级中性粒细胞减少症（ANC 第1周期 安全性指标 4 比较第2组和第1组重度和中度中性粒细胞减少症持续时间DMSN（天） 第1周期 安全性指标 5 比较第2组和第1组NLR>5的患者比例 第1周期第2周 安全性指标 6 比较第2组和第1组LMR 第1周期第2周 安全性指标 7 比较第2组和第1组PLR>200的患者比例 第1周期第2周 安全性指标 8 比较第2组和第1组ANC最低值 第1周期 安全性指标 9 比较第2组和第1组所有级别血小板减少症患者的比例 第1周期 安全性指标 10 比较第2组和第1组TAC/TC剂量强度的变化（剂量强度定义为商，其中分子是患者在所有周期内接受的实际化疗剂量总和除以第1周期第1天至（第4周期第1天加3周）的周数，单位为mg/m2/周，分母是患者在4个周期内要接受的指定剂量的总和除以（12周），单位为mg/m2/周） 第1至第4周期 安全性指标 11 比较第2组和第1组AE的发生率 第1至第4周期 安全性指标 12 比较第2组和第1组AE所致的给药延迟 第1至第4周期 安全性指标 13 比较第2组和第1组AE所致的治疗停止 第1至第4周期 安全性指标 14 比较第2组和第1组FACT G综合子量表评分（生理、社交、情感和功能健康）较基线的变化 第1-4周期的第-1天给药前及第1天、第8天和第15天以及治疗结束 安全性指标 15 比较第2组和第1组EQ-5D-5L效用评分相对基线的变化 第1至4周期的第-1天给药前和第1天给药前以及治疗结束 安全性指标

1	姓名	石远凯	学位	肿瘤学博士	职称	主任医师
	电话	13998546956	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	Stanford University School of Medicine - Cancer Institute	Douglas Blayney	美国	California	Stanford
3	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
4	吉林大学中日联谊医院	白元松	中国	吉林省	长春市
5	河北医科大学第四医院	耿翠芝	中国	河北省	石家庄市
6	广州医科大学附属肿瘤医院	李洪胜	中国	广东省	广州市
7	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江省	杭州市
8	Ivano-Frankivsk National Medical University	Anna Kryzhanivska	乌克兰	Ivano-Frankivsk	Ivano-Frankivsk
9	Oleksandr Berzoy	Odessa Regional Clinical Hospital	乌克兰	Odessa	Odessa
10	Dnipropetrovsk City Multi-field Clinical Hospital	Igor Bondarenko	乌克兰	Dnipro	Dnipro
11	Chernihiv Regional Oncological Center	Hryhoriy Bardakov	乌克兰	Chernihiv	Chernihiv
12	Lviv State Oncology Regional Treatment and Diagnostic Centre	Yaroslav Shparyk	乌克兰	Lviv	Lviv
13	V.T. Zaycev Institute of General and Urgent Surgery NAMS of Ukraine	Oleksandr Dudnichenko	乌克兰	Kharkiv	Kharkiv
14	Zaporizhzhia Regional Clinical Oncology Dispensary	Oleksiy Kovaliov	乌克兰	Zaporizhzhia	Zaporizhzhia
15	Vinnytsya Regional Clinical Oncology Dispensary	Dmytro Boliukh	乌克兰	Vinnytsya	Vinnytsya
16	TranskarpAthian Regional Oncology Clinic	Andriy Rusyn	乌克兰	Uzhgorod	Uzhgorod
17	Kyiv City Clinical Oncology Center	Nataliia Voitko	乌克兰	Kyiv	Kyiv
18	Kyiv Muncipal Hospital Nr2	Valerii Cheshuk	乌克兰	Kyiv	Kyiv
19	MI Kriviy Rih Oncology Dispensary	Hryhoriy Adamchuk	乌克兰	Dnipropetrovsk	Kriviy Rih
20	Regional Center of Oncology	Natalya Octenash	乌克兰	Kharkiv	Kharkiv
21	Kirovograd Oncology Dispansery	Andriy Gardashnikov	乌克兰	Kropyvnytskii	Kropyvnytskii
22	辽宁省肿瘤医药	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-07-10
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-07-10
3	吉林大学中日联谊医院伦理委员会	同意	2019-07-16
4	河北医科大学第四医院伦理委员会	同意	2019-07-31
5	浙江省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-09-09
6	辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-03-06
7	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-03-13
8	浙江省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-04-30
9	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-05-13
10	河北医科大学第四医院伦理委员会	同意	2020-06-08
11	吉林大学中日联谊医院伦理委员会	同意	2020-07-22
12	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-08-17
13	浙江省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-09-02
14	辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-09-09
15	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-10-28

已完成

目标入组人数	国内: 111 ； 国际: 222 ；
已入组人数	国内: 115 ； 国际: 221 ；
实际入组总人数	国内: 115  ； 国际: 221 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-10-15；     国际：2019-10-15；
第一例受试者入组日期	国内：2019-10-23；     国际：2019-10-23；
试验完成日期	国内：2020-10-26；     国际：2020-10-26；