上海重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液III期临床试验-抗PD-1抗体在高复发风险肝细胞癌根治术后的辅助治疗

登记号	CTR20182326	试验状态	进行中
申请人联系人	邵青	首次公示信息日期	2018-12-06
申请人名称	泰州君实生物医药科技有限公司/ 苏州君盟生物医药科技有限公司/ 上海君实生物医药科技有限公司

登记号	CTR20182326
相关登记号	CTR20160176,CTR20160412,CTR20160274,CTR20160187,CTR20160900,CTR20160976,CTR20170109,CTR20170109,CTR2
药物名称	重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肝细胞癌
试验专业题目	随机、双盲、安慰剂对照III期研究评估特瑞普利单抗/安慰剂作为肝细胞癌根治术后辅助治疗疗效和安全性
试验通俗题目	抗PD-1抗体在高复发风险肝细胞癌根治术后的辅助治疗
试验方案编号	JS001-016-III-HCC；V3.0	方案最新版本号	V4.0
版本日期:	2020-05-12	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	邵青	联系人座机	021-61058800	联系人手机号	15221936606
联系人Email	liya_su@junshipharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区世纪大道1196号世纪汇办公楼2座17层1705室	联系人邮编	200122

主要目的是评价JS001与安慰剂相比作为术后辅助治疗根治术后局部晚期肝细胞癌患者的临床疗效； 次要目的是评价JS001与安慰剂相比作为术后辅助治疗根治术后局部晚期肝细胞癌患者的安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 经病理组织学确诊，R0切除术后的肝细胞癌患者（必须提供术后病理报告） 2 手术日期后4周（+/-7天）行MRI复查，未发现肝内残存肿瘤病灶 3 合格患者必须在根治术后 8周（+14天）内进行随机 4 肝细胞癌患者符合任一一条方案规定的高危复发因素 5 Child-Puch评分A级 6 对本研究已充分了解并自愿签署ICF 7 年龄≥18周岁至且包括75周岁,性别不限 8 术前无抗肿瘤治疗病史 9 同意提供既往储存的肿瘤组织标本或者新鲜活检肿瘤病灶组织；必须提供上述标本的相关病理学报告 10 东部肿瘤协作组（ECOG）评分0分 11 随机前7天内实验室检查值必须符合以下标准： a) 中性粒细胞≥1.5×109/L； b) 血小板≥50×109/L； c) 血红蛋白≥90g/L（2周内未输注浓缩红细胞）； d) 血肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）且肌酐清除率≥ 50 mL/min。 e) AST、ALT ≤2.5×ULN； f) 血清胆红素≤1.25×ULN； g) 未接受抗凝治疗的患者：INR或aPTT ≤1.5×ULN。如果患者接受预防性抗凝治疗，研究治疗开始前14天内INR ≤2×ULN且aPTT在正常值范围内，可接受入组 12 随机前21天内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及研究药物末次给药后60天内采用有效避孕措施。
排除标准	1 既往接受过抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体的患者，包括参加过JS001临床研究的患者； 2 门静脉主干或主干分支癌栓（术前影像学检查或者术中发现）或者肝外播散或者复发的肝癌； 3 存在活动性中枢神经系统（ CNS）转移症状和 /或癌性脑膜炎 , 或有无法控制的重大癫痫症患者， 除非经过 CT或 MRI检查排除 4 有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫疾病病史（自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、Wegener's肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎等、甲状腺功能亢进或减退、需支气管扩张剂进行治疗的哮喘)： a) 甲状腺功能减退但接受稳定剂量的甲状腺激素替代疗法的患者可入选研究。 5 已知具有临床意义的肝脏疾病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或者其他肝炎、严重肝硬化、脂肪肝、遗传性肝脏疾病、肝萎缩、上腔静脉综合征、门脉高压的患者，如果没有发生过腹水、黄疸和消化道出血（比如上消化道出血，特别是门静脉出血）等情况，可以考虑入组本研究；对于不明原因的肝病，在排除病毒感染、酒精性等原因后，要求检测自身免疫性抗体，排除自身免疫性肝病; 6 未控制的胸腔积液、心包积液，或中等量以上腹水； 7 重要的心血管疾病，如纽约心脏病学会定义的心脏疾病（II级或更高）、随机前3月内发生的心肌梗塞、不稳定性心律失常、不稳定型心绞痛； 8 患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部CT扫描筛选时发现活动性肺炎证据： a) 放射区具有放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究。 9 患者对嵌合或人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史； 10 已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品，或一水枸橼酸、二水枸橼酸钠、甘露醇、聚山梨酯（研究药物的组分）过敏者； 11 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植的患者，包括肝移植术后的患者； 12 任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的活动性感染、无法控制的糖尿病、患有高血压且经单药治疗无法下降到以下范围内者（收缩压 13 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染； 14 乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）活动感染者； 15 怀孕或者哺乳期女性患者，或试验期间不愿意避孕者； 16 随机前5年内有除肝细胞癌或者肝内胆管细胞癌外的恶性肿瘤病史，除外某些转移或死亡风险忽略不计（例如预期5年OS > 90%），且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤（如已经适当治疗的宫颈原位癌，基底或鳞状细胞皮肤癌，接受根治性手术治疗的局限性前列腺癌，根治性手术治疗的导管原位癌）； 17 手术后服用过抗肿瘤的中草药的患者 ，尤其是已经批准的若干种现代中药制剂：榄香烯、康莱特、华蟾素、消癌平、槐耳颗粒 、肝复乐、金龙胶囊和艾迪注射液及其口服剂型等以及刺激免疫功能的灵芝孢子粉，胸腺法新等不可以使用；如果患者在服用或服用过以上中草药，原则上不能使用超过两周，并停药至首次用药时间至少28天，经申办方讨论后可以入组。 18 使用免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量> 10 mg/天泼尼松或其他等效价激素），并在随机前2周内仍在继续使用的； 19 患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受过抗结核治疗； 20 活动性感染，或者随机前2周内接受过口服或静脉抗生素治疗，预防性用药除外； 21 随机前4周内接种过任何抗感染疫苗（如流感疫苗、水痘疫苗等）； 22 在随机前28天内，接受了其他试验药物治疗或参与其他治疗目的的临床研究； 23 任何其它疾病、代谢障碍、体检结果或实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用试验药物、或影响研究结果可靠性、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症，或者影响患者的依从性。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:特瑞普利单抗注射液 用法用量:注射液；规格240mg/6ml/瓶；静脉滴注；给药剂量：240mg/次;用注射器抽取研究药物并注入100mL的生理盐水，混匀后使用在线过滤器（0.2或0.22μm）进行静脉输注，输注时间至少60分钟；在随机后24小时内第一次给药，之后每3周1次（Q3W）,最长使用48周。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:特瑞普利单抗注射液安慰剂 用法用量:240mg/6ml/瓶，静脉滴注；给药剂量：240mg/次;注射液成分：含20mM枸橼酸钠、2.5%（w/v）甘露醇、50mMNaCl、0.02%（w/v）聚山梨酯80。在随机后24小时内第一次给药，之后每3周1次（Q3W）,最长使用48周。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据RECIST 1.1标准评估的无疾病复发生存时间（BICR-RFS） 基线时;n第1周期第1天后的96周之内每12周进行一次;n96周之后，每24周进行一次肿瘤评估,直到疾病复发。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无疾病复发生存时间（RFS），研究者根据RECIST 1.1标准对患者进行肿瘤评估，并确定是否复发（研究者-RFS） 基线时n第1周期第1天后的96周之内每12周进行一次;n96周之后，每24周进行一次肿瘤评估,直到疾病复发； 有效性指标 2 12个月无疾病复发生存率（RFS12）是指随机分组后患者在12个月时无疾病复发或任何原因所致死亡的概率； 随机后第12个月 有效性指标 3 24个月无疾病复发生存率（RFS24）是指随机分组后患者在24个月时无疾病复发或任何原因所致死亡的概率； 随机后第24个月 有效性指标 4 至复发时间（TTR）是指从随机分组开始至首次记录到疾病复发的时间； 第1周期第1天后的96周之内每12周进行一次；96周之后，每24周进行一次直到疾病复发 有效性指标 5 至局部复发时间（TTLR）是指从随机分组开始至首次记录到疾病局部复发的时间； 第1周期第1天后的96周之内每12周进行一次；96周之后，每24周进行一次直到疾病复发 有效性指标 6 总生存期（OS）是指自随机分组开始至任何原因所致死亡之间的时间； 第1周期第1天后的96周之内每12周进行一次；96周之后，每24周进行一次直到疾病复发；n复发后，每3个月进行一次生存随访。 有效性指标 7 12个月及24个月的总生存率（OS12和OS24）分别是指随机分组后受试者在12个月或24个月时存活的概率 随机后第12个月n随机后第24个月 有效性指标 8 AE（包括SAE和AESI）的发生率，由研究者评估，其中严重程度根据CTCAE v5.0确定； 随机后每3周一次至第48周；n48周之后，96周内每12周一次；n96周后每24周一次直至疾病复发；n复发后每3个月一次，直至患者死亡、撤回知情同意、失访、申办方终止研究。 安全性指标 9 目标生命体征，ECG相对于基线水平的变化值； 随机后每3周一次至第48周；n48周之后，96周内每12周一次；n96周后每24周一次直至疾病复发；n复发后每3个月一次，直至患者死亡、撤回知情同意、失访、申办方终止研究。 安全性指标 10 目标临床实验室检测结果相对于基线水平的变化值； 随机后每3周一次至第48周；n48周之后，96周内每12周一次；n96周后每24周一次直至疾病复发；n复发后每3个月一次，直至患者死亡、撤回知情同意、失访、申办方终止研究。 安全性指标 11 评价JS001的ADA的发生率和滴度，并探索免疫原性反应与药代动力学、安全性、以及有效性之间的潜在相关性。 随机后每3周一次至第48周；n48周之后，96周内每12周一次；n96周后每24周一次直至疾病复发；n复发后每3个月一次，直至患者死亡、撤回知情同意、失访、申办方终止研究。 安全性指标

1	姓名	樊嘉	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-64041990	Email	fan.jia@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	樊嘉	中国	上海市	上海市
2	北京大学国际医院	梁军	中国	北京市	北京市
3	四川大学华西医院	严律南	中国	四川省	成都市
4	安徽省立医院	荚卫东	中国	安徽省	合肥市
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张玉宝	中国	黑龙江省	哈尔滨市
6	中国人民解放军陆军军医大学第三附属医院	刘宏鸣	中国	重庆市	重庆市
7	吉林大学白求恩第一医院	牛俊奇	中国	吉林省	长春市
8	上海市公共卫生临床中心	黄杨卿	中国	上海市	上海市
9	空军军医大学（第四军医大学）唐都医院	鲁建国	中国	陕西省	西安市
10	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽省	合肥市
11	安徽省肿瘤医院	何义富	中国	安徽省	合肥市
12	大连医科大学附属第二医院	高振明	中国	辽宁省	大连市
13	中国人民解放军海军总医院	杨平	中国	北京市	北京市
14	中国医学科学院北京协和医院	毛一雷	中国	北京市	北京市
15	中山大学附属肿瘤医院	陈敏山	中国	广东省	广州市
16	广西医科大学附属肿瘤医院	吴飞翔	中国	广西壮族自治区	南宁市
17	浙江大学医学院附属第二医院	梁廷波	中国	浙江省	杭州市
18	中山大学孙逸仙纪念医院	陈亚进	中国	广东省	广州市
19	中山大学附属第一医院	彭宝岗	中国	广东省	广州市
20	陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）	夏锋	中国	重庆市	重庆市
21	江苏省人民医院	李相成	中国	江苏省	南京市
22	广西医科大学第一附属医院	彭涛	中国	广西壮族自治区	南宁市
23	南通市肿瘤医院	邵冰峰	中国	江苏省	南通市
24	北京肿瘤医院	邢宝才	中国	北京市	北京市
25	中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所	蔡建强	中国	北京市	北京市
26	福建医科大学孟超肝胆医院	刘景丰	中国	福建省	福州市
27	天津市肿瘤医院	宋天强	中国	天津市	天津市
28	南京鼓楼医院	孙倍成	中国	江苏省	南京市
29	浙江省肿瘤医院	杜义安	中国	浙江省	杭州市
30	华中科技大学同济医学院附属协和医院	郑启昌	中国	湖北省	武汉市
31	南昌大学第二附属医院	邹书兵	中国	江西省	南昌市
32	中国医科大学附属第一医院	张佳林	中国	辽宁省	沈阳市
33	辽宁省肿瘤医院	华向东	中国	辽宁省	沈阳市
34	海南省人民医院	周开伦	中国	海南省	海口市
35	四川省肿瘤医院	冯燮林	中国	四川省	成都市
36	中国人民解放军总医院	卢实春	中国	北京市	北京市
37	浙江大学医学院附属第一医院	王伟林	中国	浙江省	杭州市
38	空军军医大学（第四军医大学）西京医院	陶开山	中国	陕西省	西安市
39	兰州大学第一医院	李汛	中国	甘肃省	兰州市
40	首都医科大学附属北京佑安医院	粟光明	中国	北京市	北京市
41	新疆肿瘤医院	丁伟	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
42	树兰（杭州）医院	张武	中国	浙江省	杭州市
43	河南省肿瘤医院	周进学	中国	河南省	郑州市
44	温州医科大学附属第一医院	余正平	中国	浙江省	温州市
45	厦门大学附属中山医院	尹震宇	中国	福建省	厦门市
46	上海市闵行区中心医院	任宁	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2018-11-26
2	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2019-02-19
3	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2019-09-05
4	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2020-07-13

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 402 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-03-12；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；