上海AK105注射液II期临床试验-AK105治疗转移性鼻咽癌的II期临床研究

登记号	CTR20182470	试验状态	进行中
申请人联系人	金小平	首次公示信息日期	2019-01-09
申请人名称	中山康方生物医药有限公司

登记号	CTR20182470
相关登记号	CTR20191370,CTR20182009,CTR20182025,CTR20182026,CTR20181311
药物名称	AK105注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非角化性分化型或未分化型鼻咽癌
试验专业题目	AK105在二线及以上化疗失败的转移性鼻咽癌患者中开展的单臂、开放、多中心II期临床研究
试验通俗题目	AK105治疗转移性鼻咽癌的II期临床研究
试验方案编号	AK105-202；2.0版	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2019-03-04	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	金小平	联系人座机	0760-89873998	联系人手机号	18933316205
联系人Email	xiaoping.jin@akesobio.com	联系人邮政地址	广东省-中山市-火炬开发区神农路6号A1幢	联系人邮编	528400

主要目的： 评价AK105治疗转移性鼻咽癌的抗肿瘤活性。 评估AK105治疗PD-L1阳性表达的转移性鼻咽癌的抗肿瘤活性。 次要目的： 评价AK105在转移性鼻咽癌受试者中的药代动力学特征。 评价AK105治疗转移性鼻咽癌的免疫原性。 评价AK105治疗转移性鼻咽癌的安全性和耐受性。 评估鼻咽癌血液中EBV-DNA表达与抗肿瘤应答情况的相关性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署书面知情同意书。 受试者必须按照主管部门和研究机构的指南签署IRB/IEC批准的知情同意书并署上日期。知情同意书必须在进行任何方案相关程序（不属于受试者常规医疗的部分内容）之前签署。受试者必须愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。 2 入组时年龄 ≥ 18周岁，≤70周岁，男女均可 3 东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0 或 1 4 预期生存期 ≥ 3个月 5 组织病理学确诊的非角化性分化型或未分化型鼻咽癌 6 入组时确诊为IVb期[中国鼻咽癌分期2017版（2008鼻咽癌分期修订专家共识）] 转移性鼻咽癌患者；不适合接受根治性的局部治疗 7 既往接受过一线含铂化疗失败（单药或联合）以及二线接受过单药或联合化疗治疗失败。治疗失败的定义：接受化疗治疗中或之后出现疾病进展。对于既往接受过新辅助化疗、同步放化疗、或辅助化疗的受试者，如果自上次治疗结束后 6 个月内即发生复发/转移，则原治疗方案定义为该受试者的一线治疗方案。所有因药物不耐受而改变治疗方案的不算做治疗失败。 8 至少有一个可测量病灶（根据 RECIST 1.1），接受过放疗治疗的病灶如根据影像学判断明确进展且可测量的病灶可以视为靶病灶 9 同意提供既往存档的肿瘤组织样本（需入组前3年内组织样本)或者进行活检以采集肿瘤病灶组织（FFPE组织块或至少5 张未染色的FFPE 病理切片）送往中心实验室进行 PD-L1免疫组织化学（IHC） 检测（优选新近获得肿瘤组织样本）。计划用于活检的肿瘤病灶不得用作评估疾病的靶病灶，除非没有其他适合活检的病灶，并且用于活检的病变最长直径 ≥ 2 cm。如果没有3年内存档的肿瘤组织样本，经研究者判断活检可能会增加受试者的风险，在与医学监查员讨论后，可收集3年以外的存档肿瘤组织样本。 10 通过以下要求确定良好的器官功能 （开始研究治疗前2周内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）： a) 血液学：i. 中性粒细胞绝对值ANC ≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3) ；ii.血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm^3) ；iii.血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 b)肾脏： i.血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/min * 将采用Cockcroft-Gault 公式计算CrCl (Cockcroft DW, 1976)CrCL (mL/min) = {(140 -年龄) × 体重(kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72)其中男性的F = 1，女性的F = 0.85；SCr = 血清肌酐。c)肝脏： i.血清总胆红素（TBil） ≤ 1.5 × ULN；对于肝转移或有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBil ≤ 3× ULN ii.AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；对于肝转移的受试者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN d) 凝血功能： i.国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN（除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数（PT/INR和APTT）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）。 11 具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前3天内进行血清妊娠试验（如无法进行血清妊娠检查，可用尿液妊娠检查），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取2种可接受的有效避孕方法（见表 5），且必须同意持续使用这些防范措施直至研究药物末次给药后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法。有生育能力的女性是指未经手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性（绝经的定义为无替代医学原因的前提下至少连续12个月停经，血清促卵泡激素水平在绝经后女性的实验室参考范围之内）。高效的避孕方法是指在持续正确使用情况下避孕失败率很低（如每年低于 1%）的避孕方法。可接受的有效避孕方法如表 5所示。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加杀精剂）之外，有生育能力的女性受试者还必须单独使用激素避孕法（如避孕药），以确保不发生妊娠。 12 如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的第120天采取有效的避孕方法。男性受试者的具有生育能力的女性伴侣在整个研究期间同样采用有效的避孕方法。
排除标准	1 在AK105首次给药前4周内参加过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械。 2 同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期（定义为首次用药时间距离前一项临床研究末次用药时间达4周以上或该研究药物的5个半衰期以上，以最长为准） 3 在 AK105 首次给药前4周内接受最后一次放疗或抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗肿瘤活性的中药或肿瘤栓塞术等）。AK105首次给药前6周内接受亚硝基脲或丝裂霉素C治疗。允许控制症状进行的局部姑息性放疗，但必须在AK105 首次给药前至少2 周完成治疗，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗。 4 既往接受过任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体，或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗，例如 ICOS 或激动剂（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）。 5 入组前2年内患有其他活动性恶性肿瘤。局部可治愈癌症（表现为已治愈）除外，如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。 6 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，无症状或仅需要稳定剂量的激素替代治疗达到稳定的甲状腺功能减退（由自身免疫性甲状腺炎引起的）以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病，或童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的受试者，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发。 7 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。 8 在研究药物给药前14天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/日泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。以下除外： a)如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性或局部使用类固醇和剂量＞10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺皮质激素治疗。 b)生理剂量的系统性糖皮质激素的用量未超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。 c)糖皮质激素作为超敏反应的预防用药（如CT检查前用药）。 9 HIV检测阳性者 10 已知原发性免疫缺陷病史 11 已知患有活动性肺结核（TB）的病史。怀疑有活动性TB的受试者，需检查胸部X线、痰液以及通过临床症状和体征排除。 12 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史 13 入组前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史（如果胃肠道穿孔或瘘管已经经过手术切除了，可允许入组）。 14 受试者入组前4周内检查发现有坏死性病灶，研究者判断有大出血风险 15 已知有间质性肺病的病史 16 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎 17 需接受全身治疗的活动性感染 18 未治疗的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超过500 IU/mL的HBV携带者、或活动性的丙型肝炎患者应排除。非活动性HBsAg携带者，经治疗且稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA 19 在 AK105首次给药后的 30 天内（由研究者决定）有重大外科手术计划者，或尚未从既往手术中完全恢复。允许进行局部手术（如全身性端口的放置、空芯针活检和前列腺活检），前提是该手术在研究治疗药物首次给药时的至少 24 h之前完成 20 入组前存在脑膜转移、脊髓压迫、软脑膜疾病或活动性脑转移。有中枢神经系统 (CNS) 转移受试者AK105首次给药前必须已经接受治疗并达到无症状（如无神经功能障碍，癫痫或其它典型中枢神经系统转移症状和体征）并且符合以下要求的受试者可以纳入： a)t无同时进行的治疗（包括但不限于手术、放疗和/或皮质类固醇） b)t在接受最后治疗后，有影像学证据显示在AK105首次给药前至少4周内无CNS转移进展 c)t已经停止全身性激素治疗大于2 周。 21 伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。 22 未得到控制的并发疾病，包括症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的3或4级）、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、控制不佳的心律失常、急性或正患有心肌缺血的证据、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。入组前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、脑血管意外或或短暂性脑缺血发作，有深静脉血栓、肺栓塞或其它任何严重血栓栓塞的病史。 23 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE v4.03 0 级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。对于患有 ≤ 2 级神经病变的受试者，在与医学监查员协商后，将逐例评价。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。 24 在 AK105 首次给药前的 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗。 25 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。 26 已知对 AK105 制剂的任何成分过敏。 27 已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史。 28 妊娠期或哺乳期女性。 29 研究者认为可能会导致接受研究药物治疗有风险，或将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AK105注射液 用法用量:注射液；规格:100mg/10ml/瓶；静脉滴注200mg/次，Q2W
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 全分析集人群中，独立影像评估委员会（IRRC）根据 RECIST 标准 1.1版进行抗肿瘤活性评估的客观缓解率（ORR）。 首次给药后的12个月内每8周一次，以后每12周一次 有效性指标 2 PD-L1阳性表达分析集人群中，IRRC根据RECISIT 1.1评估的客观缓解率（ORR）。 首次给药后的12个月内每8周一次，以后每12周一次 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究者根据RECIST标准 1.1版评估的客观缓解率（ORR）。 首次给药后的12个月内每8周一次，以后每12周一次 有效性指标 2 研究者和IRRC根据 RECIST 标准 1.1版评估的终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）和无进展生存期（PFS）。 首次给药后的12个月内每8周一次，以后每12周一次 有效性指标 3 总生存期（OS） 每次访视直至研究结束 有效性指标 4 药代动力学特征：包括 AK105 给药后，个体受试者在不同时间点的 AK105 血清药物浓度。PK参数将采用非房室模型分析法测定，其中包括峰浓度（Cmax）、AUC、CL 和 t1/2等。 试验期及随访期采集受试者血样进行评价 有效性指标+安全性指标 5 免疫原性评估：出现可检测ADA的受试者数量和百分比。 试验期及随访期采集受试者血样进行评价 有效性指标+安全性指标 6 安全性：不良事件的发生率和严重程度、有临床意义的异常实验室检查结果。 受试者签署 ICF 后到 AK105 末次给药后 90 天内 安全性指标 7 根据 RECIST 标准 1.1版评估的终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）和无进展生存期（PFS）。 首次给药后的12个月内每8周一次，以后每12周一次 有效性指标 8 血液中EBV-DNA表达与AK105抗肿瘤活性的相关性分析 试验期及随访期采集受试者血样进行评价 有效性指标

1	姓名	胡超苏	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-6417 5590	Email	hucsu62@163.com	邮政地址	上海市-上海市-东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	胡超苏	中国	上海市	上海市
2	北京肿瘤医院	孙艳	中国	北京市	北京市
3	江西省肿瘤医院	李金高	中国	江西省	南昌市
4	广州医科大学附属肿瘤医院	邹青峰	中国	广东省	广州市
5	浙江省肿瘤医院	陈晓钟	中国	浙江省	杭州市
6	广西医科大学附属肿瘤医院	朱小东	中国	广西壮族自治区	南宁市
7	厦门大学附属第一医院	林勤	中国	福建省	厦门市
8	汕头大学医学院附属肿瘤医院	江艺	中国	广东省	汕头市
9	深圳市人民医院	许瑞莲	中国	广东省	深圳市
10	宜宾市第二人民医院	陈昕	中国	四川省	宜宾市
11	天津市肿瘤医院	王佩国	中国	天津市	天津市
12	西京医院	石梅	中国	陕西省	西安市
13	湖南省肿瘤医院	王伟	中国	湖南省	长沙市
14	中南大学湘雅医院	申良方	中国	湖南省	长沙市
15	广西医科大学附属肿瘤医院	王仁生	中国	广西壮族自治区	南宁市
16	福建医科大学附属协和医院	林小燕	中国	福建省	福州市
17	海南省人民医院	王琳	中国	海南省	海口市
18	福建省肿瘤医院	林少俊	中国	福建省	福州市
19	中山市人民医院	李民英	中国	广东省	中山市
20	中山大学附属第五医院	王思阳	中国	广东省	珠海市
21	海南医学院第二附属医院	林海峰	中国	海南省	海口市
22	四川省人民医院	敖睿	中国	四川省	成都市
23	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
24	广州市番禺中心医院	邹国荣	中国	广东省	广州市
25	重庆市肿瘤医院	王颖	中国	重庆市	重庆市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会批准函	同意	2018-11-06
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会批准函	同意	2019-04-30

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 153 ；
已入组人数	国内: 120 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-03-07；
第一例受试者入组日期	国内：2019-03-27；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；