北京FCN-159片I期临床试验-FCN-159片在NRAS变异晚期黑色素瘤和NRAS突变或NF1突变晚期黑色素瘤患者中的Ⅰ期临床试验

登记号	CTR20190450	试验状态	进行中
申请人联系人	陈磊磊	首次公示信息日期	2019-03-13
申请人名称	上海复星医药产业发展有限公司/ 重庆复创医药研究有限公司

登记号	CTR20190450
相关登记号	暂无
药物名称	FCN-159片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	NRAS变异/突变的晚期黑色素瘤
试验专业题目	一项多中心、开放、单臂Ia剂量探索和Ib剂量扩展研究，评价FCN-159在NRAS变异晚期黑色素瘤(Ia期)和NRAS突变晚期黑色素瘤(Ib期)患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性
试验通俗题目	FCN-159片在NRAS变异晚期黑色素瘤和NRAS突变或NF1突变晚期黑色素瘤患者中的Ⅰ期临床试验
试验方案编号	FCN-159-001；4.0版	方案最新版本号	6.0
版本日期:	2021-11-30	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	陈磊磊	联系人座机	021-33987595	联系人手机号
联系人Email	chenleilei@fosunpharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市宜山路1289号（复星科技园A楼）	联系人邮编	200233

1、观察连续口服FCN-159片单药在经组织学或细胞学确诊的NRAS变异的、无法手术切除的Ⅲ期或Ⅳ黑色素瘤患者中的安全性和耐受性。 2、确定NRAS变异的、无法手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者口服FCN-159片的Ⅱ期临床研究推荐剂量。 3、评价连续口服FCN-159片单药在NRAS突变的、无法手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者中的疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 18-70 岁（含），性别不限Ia期剂量爬坡患者）；18岁（含）以上，性别不限（Ia剂量扩展患者和Ib 期）； 2 根据 AJCC（2010 版）标准，无法手术切除的、 III 期或 IV 期，经标准治疗失败的或拒绝标准治疗的、组织学或细胞学确诊的黑色素瘤患者； 3 剂量爬坡期（Ia）患者必须在入组前提供书面NRAS变异基因报告，并同意提供足够的肿瘤石蜡切片或新鲜组织标本送往中心实验室于入组前确认。剂量扩展阶段（Ib期）队列1患者入组前必须提供NRAS突变基因报告，队列2患者入组前必须提供NF1突变基因报告；两个队列患者均应提供足够的肿瘤石蜡切片或新鲜组织标本经中心实验室确认，若队列2患者肿瘤石蜡切片或新鲜组织标本不足以供中心试验室进行基因检测，则须提供血液样本； 4 美国东部肿瘤合作组（ Eastern Cooperative Oncology Group ECOG ）体力状况评分0或1分； 5 预计生存期至少12周； 6 患者有足够的器官和骨髓功能：嗜中性粒细胞绝对值 ≥ 1.5 × 10^9/L；血红蛋白 ≥ 90 g/L（在14天内无红细胞输注）；血小板 ≥ 100 × 10^9/L；血清总胆红素 ≤ 1.5 × 正常值上限（Upper Limit Normal，ULN），具有Gilbert综合征的患者为 ≤ 3.0 × ULN；天冬氨酸转氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）≤ 2.5 × ULN；伴有肝转移的患者，AST、ALT均需 ≤ 5 × ULN；肌酐 7 根据 RECIST 1.1 版进行评估，至少有一个可测量病灶； 8 能够理解并自愿签署书面知情同意书； 9 对于有生育能力的女性患者或伴侣：同意保持禁欲（不进行异性性交），或在治疗期间及研究治疗末次给药后至少 30 天内使用失败率为每年
排除标准	1 开始给药前4周内， 接受过放疗、大手术治疗、 单克隆抗体治疗、免疫治疗或其他治疗的患者； 2 开始给药前2周内，接受过化疗或小分子靶向治疗的患者； 3 开始给药前 4 周或 5 个药物半衰期内，参加过其他临床试验的患者； 4 未控制稳定的中枢神经系统转移或损伤； 5 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复（> NCI CTCAE 5.0 2 级）；此前接受过化 疗的患者存在的神经毒性需要恢复到 NCI CTCAE 5.0 2 级或以下；开始给药前 4 周内，出现 NCI CTCAE 5.0 中规定的 3 级出血； 6 患者在开始给药前14天使用过强CYP3A4抑制剂（氨普那韦、阿扎那韦、波普瑞韦、克拉霉素、考尼伐坦、地拉韦啶、地尔硫卓、红霉素、呋山那韦、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、米贝拉地尔、咪康唑、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、替拉瑞韦、泰利霉素、维拉帕米、伏立康唑等）或强诱导剂（卡马西平、非尔氨酯、奈韦拉平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、利福布汀、利福平、利福喷丁等），CYP2C8和CYP2C9的强抑制剂（氯吡格雷、吉非罗奇、磺胺苯唑、他斯索兰）或中、强诱导剂（卡马西平、艾伏尼布、利福平、利托那韦），皮肤用药除外； 7 患者服用会延长QTc间期的药物（主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物）或存在延长QTc间期的风险因素，例如不可纠正的低钾血症、遗传性长QT综合征；潜在延长QTc间期的药物见https://crediblemeds.org/index.php/tools/ pdfdownload?f=cql_en； 8 吞咽困难，或者有活动性消化系统疾病，或者有吸收不良综合症，或其他影响FCN-159吸收的情况； 9 既往或目前有视网膜静脉狭窄、视网膜剥离、视网膜中央静脉阻塞、青光眼或其他有意义异常的眼科检查； 10 间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎； 11 心脏功能和疾病符合下述情况之一： a. 筛查期在研究中心进行 3 次 12 导联心电图（ electrocardiogram ECG ）测量，根据采用仪器的 QTc F 公式计算三次平均值， QTc F > 470 毫秒； b. 美国纽约心脏病学会（ New York Heart Association NYHA ）分级 ≥ 3 级的充血性心力衰竭； c. 具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常， II 度房室 传导阻滞。 12 怀孕或哺乳期妇女； 13 已知对FCN-159任何辅料过敏； 14 有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒DNA超过1000 IU/ml或符合研究中心诊断活动性乙肝感染标准）或丙型肝炎（丙肝病毒RNA阳性），人免疫缺陷病毒感染（HIV阳性）； 15 研究者认为可影响方案依从性或影响患者签署 ICF 的具有临床意义的任何其他疾病或状况（如不可控制的糖尿病、活动性的或不可控制的感染等）。 16 既往使用过MEK抑制剂的患者；

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:FCN-159片（0.1mg） 用法用量:FCN-159为片剂，规格为0.1mg和1mg，空腹口服；主要剂量水平：0.2、0.5、1、2、4和6mg，允许根据试验数据进行剂量调整。 用药时程:单次给药期第1天；连续口服期，QD，28天为一个治疗周期。 2 中文通用名:FCN-159片(1mg) 用法用量:FCN-159为片剂，规格为0.1mg和1mg，空腹口服；主要剂量水平：0.2、0.5、1、2、4和6mg，允许根据试验数据进行剂量调整。 用药时程:单次给药期第1天；连续口服期，QD，28天为一个治疗周期。 3 中文通用名:FCN-159片（0.1mg） 用法用量:FCN-159为片剂，规格为0.1mg和1mg，空腹口服；主要剂量水平：0.2、0.5、1、2、4和6mg，允许根据试验数据进行剂量调整。 用药时程:单次给药期第1天；连续口服期，QD，28天为一个治疗周期。 4 中文通用名:FCN-159片 英文通用名:FCN-159Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:1mg 用法用量:主要剂量水平：0.2mg、0.5mg、1mg、2mg、4mg和6mg，允许根据试验数据进行剂量调整。 用药时程:单次给药期第1天；连续口服期，QD，28天为一个治疗周期。 5 中文通用名:FCN-159片 英文通用名:FCN-159Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:1mg 用法用量:主要剂量水平：0.2mg、0.5mg、1mg、2mg、4mg和6mg，允许根据试验数据进行剂量调整。 用药时程:单次给药期第1天；连续口服期，QD，28天为一个治疗周期。 6 中文通用名:FCN-159片 英文通用名:FCN-159Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:1mg 用法用量:主要剂量水平：0.2mg、0.5mg、1mg、2mg、4mg和6mg，允许根据试验数据进行剂量调整。 用药时程:单次给药期第1天；连续口服期，QD，28天为一个治疗周期。 7 中文通用名:FCN-159片 英文通用名:FCN-159Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:1mg 用法用量:主要剂量水平：0.2mg、0.5mg、1mg、2mg、4mg和6mg，允许根据试验数据进行剂量调整。 用药时程:单次给药期第1天；连续口服期，QD，28天为一个治疗周期。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:NA 用法用量:NA

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 1）Ia期主要终点：剂量限制性毒性（dose limiting toxicity, DLT）的发生情况；n2）Ib期主要终点： ORR 。 1）单药首次给药后31天（单次口服3天和第1个治疗周期28天）；n2）Ib期。 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 发生的不良事件（adverse event, AE）的类型和频率，根据美国国 立癌症研究所不良事件通用毒性标准（NCI CTCAE）5.0 版评价毒性级别； Ia期：治疗期间 安全性指标 2 发生的严重不良事件（ serious adverse events, SAE ）和导致永久停药的毒性反应； Ia期：治疗期间 安全性指标 3 死亡事件频率及其原因； Ia期：末次用药后 30 天内 安全性指标 4 根据 NCI CTCAE 5.0 版分级的实验室安全检查结果 Ia期 安全性指标 5 生命体征的变化 Ia期 安全性指标 6 客观缓解率（ ORR ）、无进展生存期(PFS）、总生存期 (OS）、1 年OS率、缓解持续时间（DOR）和临床获益 ( CBR ）； Ia期 有效性指标 7 单次和连续服用FCN-159的PK 参数。 Ia期 有效性指标 8 PFS、OS 、1年OS率、 DOR 和CBR； Ib期 有效性指标 9 AE 的发生类型和频率，根据 NCI CTCAE 5.0 版评价毒性级别；研究期间发生的SAE 和导致永久停药的毒性反应； Ib期 安全性指标 10 死亡事件频率及其原因； Ib期：末次用药后 30 天内 安全性指标 11 根据NCI-CTCAE 5.0版分级的实验室安全检查结果； Ib期 安全性指标 12 群体药代动力学参数。 Ib期 有效性指标

1	姓名	郭军	学位	医学博士	职称	教授
	电话	010-88196317	Email	guoj307@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	郭军	中国	北京市	北京市
2	四川大学华西医院	姜愚	中国	四川省	成都市
3	江苏省人民医院	朱陵君	中国	江苏省	南京市
4	复旦大学附属肿瘤医院	严望军	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-01-08
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-05-14
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-05-14
4	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-07-20
5	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2022-01-10

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 49 ；
已入组人数	国内: 38 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-03-27；
第一例受试者入组日期	国内：2019-04-19；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；