北京BI905711输注用粉末I期临床试验-一项旨在确定BI 905711 联合化疗的最佳剂量并检测该剂量是否有助于晚期胃肠道癌症患者的研究

登记号	CTR20212922	试验状态	进行中
申请人联系人	勃林格殷格翰临床试验信息公示组	首次公示信息日期	2021-11-17
申请人名称	——/ 勃林格殷格翰(中国)投资有限公司

登记号	CTR20212922
相关登记号	暂无
药物名称	BI 905711输注用粉末
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期胃肠道癌症
试验专业题目	一项在晚期胃肠道癌症患者中评估BI 905711 联合化疗后接扩展队列的Ia/Ib 期、开放性、多中心、剂量递增研究
试验通俗题目	一项旨在确定BI 905711 联合化疗的最佳剂量并检测该剂量是否有助于晚期胃肠道癌症患者的研究
试验方案编号	1412-0003	方案最新版本号	终版1.0
版本日期:	2021-06-23	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2
联系人姓名	勃林格殷格翰临床试验信息公示组	联系人座机	021-52883966	联系人手机号
联系人Email	MEDCTIDgroup.CN@boehringer-ingelheim.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-静安区南京西路1601号越洋广场29楼	联系人邮编	200040

Ia 期： 基于最大耐受剂量（MTD）评估期间患者出现剂量限制性毒性（DLT）的频率，确定BI 905711 联合FOLFIRI 方案 + 贝伐珠单抗治疗在CRC 患者中的MTD 和推荐的扩展期给药剂量（RDE）。 探索BI 905711 联合FOLFIRI + 贝伐珠单抗治疗的药代动力学/药效学和有效性特征，以指导确定MTD 或在无MTD 情况下的潜在有效剂量。 Ib 期： 评价BI 905711 联合FOLFIRI + 贝伐珠单抗在CRC 队列中的有效性和安全性，并确定RP2D。 评价BI 905711 联合FOLFIRI 治疗在PDAC 队列中的有效性和安全性，并确定RP2D。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 入选本试验前，签署符合ICH-GCP 和当地法律的知情同意书并注明日期。 2 筛选时已达到法定成年年龄（基于当地法律） 3 经组织学或细胞学证实的晚期不可切除或转移性结直肠腺癌 4 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1 5 研究者认为预期寿命≥3 个月 6 能够提供且愿意提供用于生物标志物分析的肿瘤组织（新鲜活检和存档样本），描述参见流程图脚注和第5.4.3.1 节。n本研究只采用研究者认为不存在重大风险的操作，获取所需的任何活检组织。如果无法获得新鲜的肿瘤活检样本，在研究者和BI 达成一致后，可以根据具体情况招募患者。在这种情况下，必须提交存档的肿瘤组织样本。 7 具有充分的肝脏、胰腺、肾脏和骨髓功能，通过如下所有标准定义：n○ 总胆红素≤1.5×机构正常值范围上限（ULN）。n○ 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5 x 机构ULN 或对于已知存在肝转移的患者≤5 x 机构ULN。n○ 血清肌酐≤1.5×机构ULN。如肌酐>1.5×ULN，只有在同期肌酐清除率≥ 50ml/min（≥ 0.05L/min）（实测值，或利用CKD-EPI 公式计算，日本患者则用日本版CKD-EPI 公式计算）的情况下，患者才符合要求。n○ 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5 × 109/L、≥ 1.5 × 103/μL、或≥ 1500/mm3n○ 血小板≥100 × 109/L、≥100 × 103/μL，或≥100 × 103/mm3n○ 血红蛋白（Hb）≥8.5 g/dL、≥85 g/L 或≥5.3 mmol/L（前一周内未输血）n○ 血清脂肪酶≤1.5×机构ULN 8 既往抗癌治疗的任何不良事件（AE）恢复至不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0 的1 级（CTCAE 2 级脱发或周围感觉神经病变，或研究者认为无临床意义的其他CTCAE 2 级AE 除外）。 9 男性或女性患者。具有生育能力的女性（WOCBP）1和男性必须按照ICH M3（R2）的规定准备并且能够使用高效节育方法，即坚持正确使用情况下年失败率低于1%的避孕方法。符合上述标准的避孕方法清单参见第4.2.3.3 节。n1具有生育能力的女性（WOCBP）是从月经初潮到绝经期期间具有生育能力的女性，但永久不育者除外。n永久性绝育方法包括子宫切除、双侧输卵管切除以及双侧卵巢切除手术。输卵管结扎不是永久性绝育方法。n绝经后状态是指无月经12 个月，且无其他医学原因导致无月经。 10 此外，标准10 仅适用于Ia 期队列n10. 具有可测量或不可测量疾病的患者。 11 此外，标准11 仅适用于Ib 期队列n11. 至少有一个靶病灶可根据RECIST 1.1 准确测量 12 经组织学或细胞学证实的晚期不可切除或转移性CDH17 阳性胰腺癌。 13 患者还必须符合以下条件：nCRC 扩展队列：既往含奥沙利铂化疗方案一线治疗后或含奥沙利铂化疗方案辅助治疗结束后6个月内出现疾病进展的患者。nPDAC 扩展队列：既往接受含铂化疗和/或吉西他滨一线治疗后发生PD 的患者。
排除标准	1 适用于Ia 期和Ib 期队列n既往针对转移性疾病接受过含伊立替康化疗方案治疗。 2 从末次给药至试验治疗首次给药规定时间范围内的既往全身性抗癌治疗，如下所示：n14 天内接受过任何非试验药物治疗，包括抗血管生成药物（贝伐珠单抗或雷莫芦单抗或阿柏西普）和抗EGFR 抗体（西妥昔单抗或帕尼单抗）。n28 天内接受过任何试验药物或其他抗体治疗，包括免疫检查点抑制剂。 3 目前入组另一项试验器械或药物试验。在另一项临床试验中接受随访/观察的患者有资格参加研究。 4 治疗开始前4 周内接受过放射治疗。但是，如果在治疗开始前2 周内完成，则允许对症状性转移病灶进行姑息性放疗。 5 存在影响试验要求依从性，或与试验药物的有效性或安全性评价相关的任何严重的并发疾病或身体状况，例如可能导致与参加试验或研究药物给药相关的风险增加，或研究者认为患者不适合入选本研究的各种神经、精神、感染性疾病或活动性溃疡（胃肠道、皮肤）或实验室异常 6 已知存在胃肠道、肝脏和胰腺病理状况（不包括所研究的疾病），可能影响药物安全性评估或可能导致毒性风险增加：na. 炎性肠病nb. 慢性胰腺炎nc. 研究者认为的其他严重胃肠道病理状况，例如自身免疫性疾病伴胃肠道受累、不明原因的CTCAE v5.0≥2 级活动性腹泻 7 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。 8 存在任何下列肝炎病毒感染的实验室证据。在签署知情同意书日期前14 天内进行的常规诊断检测结果可接受：n○ 乙肝表面（HBs）抗原检测结果呈阳性n○ 存在HBc 抗体并检出HBV-DNAn○ 检出丙肝RNA 9 过去2 年内在本试验中接受治疗的恶性肿瘤之外的既往或伴随恶性肿瘤，以下情况除外：n○ 经过有效治疗的非黑色素瘤皮肤癌n○ 经过有效治疗的宫颈原位癌n○ 经过有效治疗的乳腺导管原位癌n○ 认为通过局部治疗治愈的其他经过有效治疗的恶性肿瘤 10 长期酗酒或药物滥用，或者存在研究者认为患者不适合参加本试验或不太可能遵守方案要求或预计无法按期完成本试验的任何情况。 11 女性患者处于妊娠期、哺乳期或计划在试验期间怀孕；女性患者不同意从研究治疗开始至末次研究治疗后6个月期间停止哺乳。 12 存在未控制的或症状性脑或硬脑膜转移性疾病。允许入选已完成局部治疗且研究者认为状况稳定的脑转移患者，或筛选时新发现无症状脑转移的患者。如果在基线MRI 前已稳定用药至少1周，则允许使用皮质类固醇。 13 患者正处于司法保护状态，或被依法送到收容机构。 14 在开始治疗前28 天内接受过大手术（是否为大手术由研究者评估），或计划在筛选后3 个月内行大手术，例如髋关节置换术。 15 符合以下任一心脏标准：na. 基于当地评估，静息校正QT 间期（QTc）>470 ms。nb. 静息心电图（ECG）显示存在任何具有临床意义（由研究者评估）的节律、传导或形态异常，例如完全左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞。nc. 已知射血分数（EF） 16 已知对试验药物或其辅料存在超敏反应。 17 患者有任何已知的Gilbert 综合征病史或临床证据，或已知具有以下任何基因型：nUGT1A1*6/*6、UGT1A1*28/*28 或者UGT1A1*6/*28 18 根据最新获批的当地说明书，存在拟定基础治疗的任何禁忌症。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:BI905711 英文通用名:BI905711 商品名称:NA 剂型:输注用粉末 规格:100mg/瓶（10mg/mL） 用法用量:静脉注射，每2周一次给药 用药时程:每14天周期的第3天
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ia期：n- 最大耐受剂量（MTD）定义为在MTD评估期间真实的DLT发生率≥33%的风险低于25%的最高剂量n- MTD评价期间发生DLT的患者数量 受试者完成试验后 安全性指标 2 研究者根据实体瘤疗效评价标准评估的经证实的客观缓解，定义为从试验药物首次给药至出现疾病进展、死亡或开始后续抗癌治疗前的末次可评价的肿瘤评估（以最先发生者为准）期间实现的最佳总体缓解为完全缓解或部分缓解 现疾病进展（PD）、死亡或开始后续抗癌治疗 有效性指标 3 Ib 期n在PDAC队列安全性导入期部分：MTD评价期间发生DLT的患者数量。 受试者完成试验后 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ia期：n将在研究治疗给药后计算以下PK参数（在第一个周期和多个周期后进行测量）：nCmax：BI 905711的最大实测血浆浓度。nAUC0-t2：BI 905711的血浆浓度-时间曲线下面积 每个周期第10天 有效性指标+安全性指标 2 Ib期：n无进展生存期（PFS），定义为从治疗开始日期至出现疾病进展或死亡日期（以先发生者为准）之间的时间（由研究者根据RECIST 1.1进行评估）。 疾病进展或死亡 有效性指标+安全性指标 3 Ib期：n放射影像学（CT扫描）肿瘤缩小，定义为同一靶病灶集合的基线后靶病灶最长径总和的最小值与其基线最长径总和之间的差异（基于RECIST 1.1） 试验期间 有效性指标 4 Ib期：n根据RECIST 1.1评估的OR持续时间，其定义为从首次符合CR/PR测量标准的时间（以先发生者为准）至首次客观记录到疾病复发或进展的时间（以研究中记录的最小测量值作为疾病进展的参考） 疾病复发或进展 有效性指标 5 Ib期：n疾病控制，定义为开始治疗后直至出现疾病进展、死亡或最后一次可评价的肿瘤评估，以及在开始后续抗癌治疗之前（以先发生者为准）的持续至少16周的CR、PR或疾病稳定 疾病进展、死亡或最后一次可评价的肿瘤评估，以及在开始后续抗癌治疗之前 有效性指标 6 Ib期：n将在研究治疗给药后计算以下PK参数（在第一个周期和多个周期后进行测量）：nCmax：BI 905711的最大实测血浆浓度。nAUC0-t2：BI 905711的血浆浓度-时间曲线下面积 每个周期第10天 有效性指标+安全性指标

1	姓名	沈琳	学位	医学博士	职称	教授
	电话	010-88196561	Email	doctorshenlin@sina.cn	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路52 号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	UZ Leuven	Van Cutsem, Eric	Belgium	NA	Leuven
3	National Cancer Center Hospital East	Kuboki, Yasutoshi	Japan	NA	Chiba, Kashiwa
4	Yale Cancer Center	Cecchini, Michael	United States	Connecticut	New Haven
5	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	Johnson, Benny	United States	Texas	Houston

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-10-28

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 20 ； 国际: 80 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-01-04；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：2022-01-24；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；