北京重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液III期临床试验-HLX10或安慰剂联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌

登记号	CTR20190911	试验状态	进行中
申请人联系人	于浩宇	首次公示信息日期	2019-05-14
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术股份有限公司

登记号	CTR20190911
相关登记号	CTR20190719,CTR20190720,CTR20190721,CTR20190754,CTR20190907,
药物名称	重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局部晚期/转移性食管鳞癌
试验专业题目	一项比较HLX10或安慰剂联合化疗（顺铂 + 5-FU）一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌患者的随机、双盲、多中心、III期临床研究
试验通俗题目	HLX10或安慰剂联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌
试验方案编号	HLX10-007-EC301；1.0版本	方案最新版本号	HLX10-007-EC301;2.0版本
版本日期:	2019-10-29	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	于浩宇	联系人座机	010-85900451	联系人手机号	17718572407
联系人Email	Haoyu_Yu@henlius.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区西大望路1号温特莱中心B座907室	联系人邮编	200233

主要目的：比较HLX10或安慰剂联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌（ESCC）患者的临床疗效。 次要目的：比较HLX10或安慰剂联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌（ESCC）患者的安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄18岁-75岁，男女均可。 2 经组织学确诊的不可手术切除或通过放化疗治愈的的局部晚期（由当地研究者确定）/复发或远处转移的食管鳞癌（包括胃食管结合部），（允许纳入以鳞癌成分为主的腺鳞癌）。 3 既往未接受过针对本次复发或转移肿瘤的系统性抗肿瘤治疗。除外：对于接受过新辅助/辅助治疗的患者，末次治疗时间至复发或进展时间超过6个月可以筛选；对于接受过食管癌根治性同步放化疗或放疗的患者，末次化疗/放疗时间至复发或进展时间超过12个月可以筛选。（注：对于根治性同步放化疗、新辅助/辅助治疗（化疗或放化疗），如果在治疗期间或停止治疗后6个月内发生疾病进展，应将其算作一线治疗失败，如果超过6个月，则不能算作一线治疗失败。）。 4 根据实体瘤疗效评价标准（RECISTv1.1），经中心影像评估至少具有一个可测量病灶（食管等空腔结构不可以作为可测量病灶），可测量病灶应未接受过放疗等局部治疗（位于既往放疗区域内的病灶，如果证实发生进展，也可选做靶病灶）。 5 肿瘤标本PD-L1阳性受试者（CPS ≥ 1%）。受试者必须提供肿瘤组织以进行PD-L1表达水平测定。 6 研究药物首次用药前7天内ECOG：0～1。 7 预期生存期≥12周。 8 重要器官的功能符合下列要求（首次使用研究药物前14天内不允许输血、不允许使用任何细胞生长因子和/或升血小板药）；na.t中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10∧9/Lnb.t血小板 ≥ 100×10∧9/L；nc.t血红蛋白 ≥ 9g/dL；nd.t血清白蛋白 ≥ 3.0g/dL；ne.t总胆红素≤1.5 × ULN，ALT、AST和/或ALP ≤ 2.5 × ULN；如存在肝脏转移，ALT和/或AST ≤ 5 × ULN；如果存在肝转移或骨转移ALP ≤ 5 × ULN；nf.t血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN或肌酐清除率＞60 mL/min（Cockcroft-Gault公式计算）；ng.t活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）≤ 1.5 × ULN。 9 具有生育能力的女性受试者，首次用药前7天内的血妊娠试验必须为阴性。具有生育能力的女性受试者，以及伴侣为育龄期女性的男性受试者，需要在研究治疗期间、以及在最后一次使用HLX10/安慰剂后至少3个月和最后一次使用化疗后至少6个月采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）。 10 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。
排除标准	1 BMI＜17.5 kg/m2。 2 首次用药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史。 3 肿瘤明显入侵食管病灶相邻器官（大动脉或气管）导致具有较高的出血或瘘管风险；气管腔内支架植入术后受试者。 4 存在不可控的、需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水。 5 既往对单克隆抗体、HLX10任何成分、5-FU、顺铂和其他铂类药物有过敏史。 6 接受过以下任何治疗：na.t既往接受过抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗；nb.t首次使用研究药物前4周内接受过任何研究性药物；nc.t同时入组另外一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或者处于干预性临床研究随访期；nd.t首次使用研究药物前≤4周内接受最后一程抗癌治疗；允许接受骨转移病灶的姑息性放疗，且在首次用药前2周已经结束。不允许首次给药前28天内接受覆盖30%以上骨髓区域的放疗；ne.t首次使用研究药物前14天内，要求使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者；在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇，允许剂量 ≤ 10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺皮质激素替代；nf.t接种过抗肿瘤疫苗者或研究药物首次给药前4周内曾接种过活疫苗；ng.t首次使用研究药物前28天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。肿瘤穿刺或淋巴结切取活检允许入组； 7 既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至≤CTCAE 1级（脱发除外）或者入组规定的水平。 8 中枢神经系统转移的患者。 9 有活动性的自身免疫性疾病、自身免疫性疾病史（如间质性肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症，包括但不限于这些疾病或综合症）；除外白癜风或已痊愈的童年时代哮喘/过敏，成人后无需任何干预的患者；使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的自身免疫介导的甲状腺功能减退症；使用稳定剂量的胰岛素的I型糖尿病。 10 有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史和异基因骨髓移植史。 11 受试者具有未能良好控制的心血管临床症状或疾病，包括但不限于：如：（1）NYHA II级以上心力衰竭（2）不稳定型心绞痛（3）6个月内发生过心肌梗死（4）有临床意义的室上性或室性心律失常未经临床干预或临床干预后仍控制不佳。 12 首次使用研究药物前4周内发生过严重感染（CTC AE＞2级），如需要住院治疗的严重肺炎、菌血症、感染合并症等；基线胸部影像学检查提示存在活动性肺部炎症且伴有临床相关症状或体征；首次使用研究药物前2周内存在感染的症状和体征，或需要口服，或静脉使用抗生素治疗，除外预防性使用抗生素的情况。 13 既往和目前有间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者；6个月以内有放射性肺炎的受试者。 14 受试者存在已知活动性或可疑自身免疫病。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的受试者。 15 通过病史或CT检查发现有活动性肺结核感染，或入组前1年内有活动性肺结核感染病史的患者，或超过1年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗的患者。 16 乙肝表面抗原HBsAg（+）和/或乙肝核心抗体（HBcAb）（+）的受试者，入组时HBV-DNA ≥500 IU/mL 或2500 拷贝/mL。对于高于该标准，除非首先接受抗病毒治疗，并要求下降至正常范围至少2 周，且必须在研究期间全程继续接受抗病毒治疗方可入组。对于既往需要接受或筛选时正在接受抗病毒治疗的受试者，即使HBV-DNA 符合入组条件，必须在研究期间全程继续接受抗病毒治疗方可纳入研究。丙型肝炎（HCV 抗体检查呈阳性，且HCV-RNA阳性）。 17 首次使用研究药物前5年内曾诊断为任何其他恶性肿瘤的患者，除外具有低风险转移和死亡风险的恶性肿瘤（5年生存率＞90%），如经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌及其他原位癌除外。 18 妊娠期或哺乳期妇女。 19 经研究者判断，受试者有其他可能导致其被迫中途终止研究的因素，如患有其他严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，实验室检查值严重异常，家庭或社会因素，可能影响到受试者安全或试验资料收集的情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗PD-1人源化单克隆抗体 用法用量:注射剂；规格100mg/10ml/支；静脉输注，每2周（给药）1次，剂量3mg/kg；用药时程：持续直到疾病进展、发生不可耐受的毒性。 2 中文通用名:重组抗PD-1人源化单克隆抗体 用法用量:注射剂；规格100mg/10ml/支；静脉输注，每2周（给药）1次，剂量3mg/kg;用药时程：持续直到疾病进展、发生不可耐受的毒性。 3 中文通用名:重组抗PD-1人源化单克隆抗体 用法用量:注射剂；规格100mg/10ml/支；静脉输注，每2周（给药）1次，剂量3mg/kg;用药时程：持续直到疾病进展、发生不可耐受的毒性。 4 中文通用名:重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液 英文通用名:RecombinantHumanizedAnti-PD-1MonoclonalAntibodyInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/10ml/支 用法用量:静脉输注，每2周（给药）1次，剂量3mg/kg 用药时程:每个周期第一天给药，不可减量，最常用药2年。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗PD-1人源化单克隆抗体安慰剂 用法用量:注射剂（成分包含0.95mg/ml一水合枸橼酸、4.56mg/mL二水合枸橼酸钠、3.0mg/ml氯化钠、30.0mg/ml甘露醇及0.20mg/ml聚山梨酯80）；规格100mg/10ml/支；静脉输注，每2周（给药）1次，剂量3mg/kg；用药时程：持续直到疾病进展、发生不可耐受的毒性。 2 中文通用名:重组抗PD-1人源化单克隆抗体安慰剂 英文通用名:PlaceboforRecombinantHumanizedAnti-PD-1MonoclonalAntibody 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/10ml/支 用法用量:静脉输注，每2周（给药）1次，剂量3mg/kg 用药时程:每个周期第一天给药，不可减量，最常用药2年。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（PFS）（由独立影像评估委员会根据RECIST v1.1标准评估） 试验结束 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期（OS） 试验结束 有效性指标 2 无进展生存期（PFS）（由独立影像评估委员会根据iRECIST标准评估、由研究者根据RECIST v1.1标准评估） 试验结束 有效性指标 3 客观缓解率（ORR）（由独立影像评估委员会、研究者分别根据RECIST v1.1标准评估） 试验结束 有效性指标 4 肿瘤组织的PD-L1表达与疗效的关系 试验结束 有效性指标 5 持续缓解时间（DOR）（分别根据RECIST v1.1、iRECIST标准评估） 试验结束 有效性指标 6 不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的发生率 试验结束 安全性指标 7 药代动力学（PK）：HLX10在血清中的浓度 试验结束 有效性指标 8 免疫原性评价：抗药抗体（ADA）的阳性率 试验结束 有效性指标 9 微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）与疗效的关系 试验结束 有效性指标 10 生活质量评估 试验结束 有效性指标

1	姓名	黄镜	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-87788102	Email	huangjingwg@163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	黄镜	中国	北京市	北京市
2	河南科技大学第一附属医院	常保萍	中国	河南省	洛阳市
3	吉林大学第二医院	刘林林	中国	吉林省	长春市
4	徐州医科大学附属医院	辛勇	中国	江苏省	徐州市
5	郑州大学第一附属医院	樊青霞	中国	河南省	郑州市
6	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
7	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
8	河南省肿瘤医院	邓文英；刘莺	中国	河南省	郑州市
9	广东药科大学附属第一医院	王希成	中国	广东省	广州市
10	甘肃省武威肿瘤医院	卢林芝	中国	甘肃省	武威市
11	重庆三峡中心医院	张力	中国	重庆市	重庆市
12	淮安市第一人民医院	于伟勇	中国	江苏省	淮安市
13	山东省肿瘤医院	张述	中国	山东省	济南市
14	中国医学科学院北京协和医院	白春梅	中国	北京市	北京市
15	中国人民解放军总医院	戴广海	中国	北京市	北京市
16	天津市肿瘤医院	于振涛	中国	天津市	天津市
17	中国医科大学附属盛京医院	吴荣	中国	辽宁省	沈阳市
18	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁省	沈阳市
19	河北医科大学第四医院	张瑞星；刘俊峰	中国	河北省	石家庄市
20	邢台市人民医院	檀振波	中国	河北省	邢台市
21	郑州大学第二附属医院	张中冕	中国	河南省	郑州市
22	潍坊市人民医院	于国华	中国	山东省	潍坊市
23	济南市中心医院	孙美丽	中国	山东省	济南市
24	临沂市肿瘤医院	石建华	中国	山东省	临沂市
25	新乡医学院第一附属医院	寇小格	中国	河南省	新乡市
26	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
27	吉林省人民医院	谭岩	中国	吉林省	长春市
28	广州医科大学附属肿瘤医院	金川	中国	广东省	广州市
29	北京大学深圳医院	王芬	中国	广东省	深圳市
30	广东省人民医院	马冬	中国	广东省	广州市
31	汕头大学医学院附属肿瘤医院	林志雄	中国	广东省	汕头市
32	厦门大学附属中山医院	吴炜新	中国	福建省	厦门市
33	华中科技大学同济医学院附属协和医院	江科	中国	湖北省	武汉市
34	南昌大学第一附属医院	黎军和	中国	江西省	南昌市
35	湖北省肿瘤医院	徐慧婷	中国	湖北省	武汉市
36	复旦大学附属肿瘤医院	樊旼	中国	上海市	上海市
37	皖南医学院弋矶山医院	朱益平	中国	安徽省	芜湖市
38	浙江大学医学院附属第一医院	方维佳	中国	浙江省	杭州市
39	浙江大学医学院附属第二医院	邱福铭	中国	浙江省	杭州市
40	浙江省肿瘤医院	余新民	中国	浙江省	杭州市
41	上海市胸科医院	张铭	中国	上海市	上海市
42	蚌埠医学院第一附属医院	江浩	中国	安徽省	蚌埠市
43	江苏省人民医院	顾艳宏	中国	江苏省	南京市
44	苏州大学附属第二医院	庄志祥	中国	江苏省	苏州市
45	中国人民解放军第八一医院	王琳	中国	江苏省	南京市
46	泰州市人民医院	黄俊星	中国	江苏省	泰州市
47	中南大学湘雅医院	曾珊；刘轶平	中国	湖南省	长沙市
48	中南大学湘雅三医院	曹培国	中国	湖南省	长沙市
49	湖南省肿瘤医院	陈建华	中国	湖南省	长沙市
50	中国人民解放军第四军医大学唐都医院	李小飞	中国	陕西省	西安市
51	甘肃省肿瘤医院	杨燕	中国	甘肃省	兰州市
52	安徽省肿瘤医院	李苏宜	中国	安徽省	合肥市
53	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
54	徐州市中心医院	袁媛	中国	江苏省	徐州市
55	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽省	合肥市
56	厦门大学附属第一医院	盛旺	中国	福建省	厦门市
57	福建省肿瘤医院	庄武	中国	福建省	福州市
58	四川大学华西医院	陈龙奇	中国	四川省	成都市
59	四川省肿瘤医院	周进	中国	四川省	成都市
60	遵义医科大学附属医院	宋永祥	中国	贵州省	遵义市
61	华中科技大学同济医学院附属同济医院	陈元	中国	湖北省	武汉市
62	柳州市人民医院	陈日新	中国	广西壮族自治区	柳州市
63	河南省人民医院	仓顺东	中国	河南省	郑州市
64	云南省肿瘤医院	毕清	中国	云南省	昆明市
65	常州市第一人民医院	王琦	中国	江苏省	常州市
66	山西省肿瘤医院	杨牡丹	中国	山西省	太原市
67	泰安市中心医院	陈祥明	中国	山东省	泰安市
68	安阳市肿瘤医院	吴涛	中国	河南省	安阳市
69	重庆市中医院	杨志祥	中国	重庆市	重庆市
70	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海市	上海市
71	江苏省肿瘤医院	冯继峰	中国	江苏省	南京市
72	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁省	沈阳市
73	西安交通大学第一附属医院	李恩孝	中国	陕西省	西安市
74	中国医学科学院肿瘤医院深圳医院	杜春霞	中国	广东省	深圳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-02-21
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-03-04
3	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-11-18

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 489 ；
已入组人数	国内: 316 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-06-19；
第一例受试者入组日期	国内：2019-06-27；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；