杭州BMS-986165片III期临床试验-BMS-986165对比安慰剂用于银屑病受试者的疗效和安全性

登记号	CTR20190979	试验状态	已完成
申请人联系人	郝博京	首次公示信息日期	2019-06-19
申请人名称	百时美施贵宝（中国）投资有限公司

登记号	CTR20190979
相关登记号	CTR20190663
药物名称	BMS-986165片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	中度至重度斑块状银屑病
试验专业题目	评价BMS-986165用于中度至重度斑块状银屑病受试者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究
试验通俗题目	BMS-986165对比安慰剂用于银屑病受试者的疗效和安全性
试验方案编号	IM011046；最终批准v6.0	方案最新版本号	修订方案01c中国专用
版本日期:	2020-07-29	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	郝博京	联系人座机	010-58237328	联系人手机号
联系人Email	Carrie.hao@bms.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国门外大街B12号双子塔东楼12层	联系人邮编	100600

评估BMS-986165治疗中重度斑块状银屑病患者是否优于安慰剂。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 a)t受试者必须愿意参与该研究并签署知情同意书（ICF） 2 a)t被诊断为稳定的斑块状银屑病6个月或更久的男性和女性。稳定的银屑病被定义为研究者认为没有形态变化或疾病活动的显著爆发 b)t研究者认为适于进行光疗或系统治疗 c)t在筛选访视和第1天BSA受累≥10% d)t在筛选访视和第1天，银屑病范围与严重程度指数（PASI）评分≥12，静态医师整体评估（sPGA）≥3 3 a)t在筛选访视时≥18岁的男性和女性 b)t具有生育能力的女性（WOCBP）在筛选访视时进行的血清妊娠检测必须为阴性，且在开始使用研究药物前24小时内尿妊娠检测[最低灵敏度为25IU/L或相当于人绒毛促性腺激素（hCG）单位]为阴性 c)t在研究期间，女性不得妊娠、哺乳、喂养或计划妊娠 d)t具有生育能力的女性必须同意正确使用一种高效的避孕方法，涵盖研究药物BMS-986165治疗期间（52周）加研究药物的5个半衰期（3天）加30天（排卵周期的时间），即持续至完成治疗后的共33天（研究药物末次给药后共33天）。持续非异性性行为活跃的WOCBP免于避孕要求，但是仍然必须按照本方案的规定进行妊娠检测 e)t与WOCBP具有性活跃关系的男性受试者必须同意遵循避孕方法的说明（附录4），涵盖研究治疗持续时间加5个研究治疗半衰期（3天），即持续至完成治疗后的共3天。此外，在此期间，男性受试者必须同意避免进行精子捐赠
排除标准	1 a)t在筛选或第1天存在非斑块状银屑病（即点滴型、反向、脓疱型、红皮病型或药物诱发型银屑病） 2 a)t第1天前的7天内有门诊活动性感染和/或发热性疾病的病史或证据 b)t在第1天前的60天内有需要住院和静脉输注（IV）抗菌治疗的严重细菌、真菌或病毒感染史 c)t在第1天前的60天内有任何未治疗的细菌感染 d)t任何慢性细菌感染的现有证据（例如慢性肾盂肾炎、慢性骨髓炎、慢性支气管扩张） e)t任何已证实的关节假体感染史，其中假体未移除或更换，或者因为疑似关节假体感染接受抗生素，其中假体未移除或更换 f)t在第1天前的60天内接种活疫苗，或者计划在研究期间或完成研究治疗后60天内接种活疫苗 g)t在筛选或第1天存在带状疱疹病变 h)t严重带状疱疹或严重单纯疱疹感染史，包括但不限于，任何播散性单纯疱疹、复数皮节型带状疱疹、疱疹性脑炎、眼科疱疹或复发性带状疱疹（复发定义为2年内2次发作） i)t筛选时有乙型肝炎病毒（HBV）的证据或检测阳性。阳性乙型肝炎的实验室检测定义为：1）乙型肝炎表面抗原阳性（HBsAg+）或者2）乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（DNA）或者3）阳性抗乙型肝炎核心抗体，不同时存在乙型肝炎表面抗体阳性（HBcAb+和HBsAb-） j)t筛选时存在丙型肝炎病毒（HCV）的证据或检测为阳性。HCV的阳性检测定义为：1）丙型肝炎抗体（抗HCV抗体）阳性和2）HCV确认检测为阳性（例如，HCV聚合酶链式反应） k)t在筛选时通过抗体检测（HIV-1和HIV-2抗体）人免疫缺陷病毒阳性 l)t任何会损害受试者免疫状态的已知或疑似先天性或获得性免疫缺陷状态或疾病病史[例如，机会性感染史（例如耶氏肺孢子菌肺炎、组织胞浆菌病或球孢子菌病）、脾切除史、原发性免疫缺陷病] 3 a)t筛选访视前有活动性结核病史，无论是否完成充分的治疗 b)t由研究者判断筛选期间活动性结核病的体征或症状（如发烧、咳嗽、盗汗和体重减轻） c)t在筛选期间或在筛选前6个月内的任何时间进行的胸部成像（例如，胸部X线、胸部CT扫描）记录显示有当前活动性证据或活动性肺结核病史 d)t潜伏性结核感染（LTBI）定义为阳性IFNγ释放测定（IGRA），通过筛选时的QuantiFERON-TB Gold试验，没有临床表现 注：如果（i）当前没有活动性结核体征或症状且（ii）受试者在筛选后的5年内接受充分的LTBI治疗或已根据当地指南开始LTBI预防性治疗，并在治疗1个月后进行重新筛选，则受试者符合资格。为了继续进行研究，受试者必须同意完成LTBI的当地推荐疗程。然而，不推荐使用利福平，因为它可以降低该试验中用作对照药的apremilast的效果。 注：对没有活动性结核体征或症状不确定的必须进行IGRA检测重新确定。如果第二次检测仍然不确定，则本研究排除该受试者。如果重新检测为阳性，则该受试者应该作为LTBI接受治疗。如果重新检测为阴性，且不符合其他结核排除标准，则该受试者符合资格。 4 a)t在第1天前的8周内进行了任何大手术或者在研究的最初52周进行任何计划的手术b)t在第1天前的4周内献血＞500mL或者计划在研究过程中献血 c)t在第1天前的6个月内使用违禁药物或酒精滥用（由研究者确定）d)出于医学原因使用医用大麻或处方大麻d)t由研究者判断或进行医疗监测咨询后，如果有任何重大疾病或不稳定临床疾病证据（如肾、肝脏、血液、胃肠、内分泌、肺、精神、神经、免疫或局部活动性感染/感染性疾病）的受试者参与该研究将极大增加其风险 e)t不稳定的心血管疾病，定义为筛选前3个月内的近期临床心血管事件（例如，不稳定性心绞痛、心肌梗塞、中风、快速心房颤动）或者筛选前3个月内心脏原因住院（例如，血运重建术、起搏器植入） f)t存在未控制动脉高血压，收缩压（BP）＞160 mm Hg或者舒张压＞100 mm Hg 注：由2次连读升高读数确定。如果初始血压读数超过此限值，则在受试者休息≥10分钟后重复新测试一次。如果重复测试值小于标准限值，则取第二次测量值 g)t根据纽约心脏学会标准的III或IV级充血性心力衰竭 h)t在过去5年内存在癌症或癌症史（实体器官或包括骨髓增生异常综合征的血液学癌症）或淋巴增生性障碍（除了切除的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或者经治疗无复发证据的原位宫颈癌） i)t在筛选期间或第1天，研究者将任何显著/未控制的神经精神疾病判定为具有临床意义 5 或 在筛选时或第1天通过病史或电子哥伦比亚-自杀严重程度评定量表（eC-SSRS）记录或通过eC-SSRS的自杀意念问题4或5回答“是”确定有自杀意念、自杀行为或自杀未遂史，或者研究者在临床上认为存在自杀风险 j)t先前暴露于研究药品（即BMS-986165或apremilast） k)t如果受试者先前已接受过生物制剂，则适用以下排除标准： i)t在第1天前的6个月内使用IL-12、IL-17或IL-23抗体（优特克单抗、苏金单抗冻干粉、tildrakizumab、ixekizumab或guselkumab） ii)t在第1天的前2个月内使用TNF抑制剂（例如依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗） iii)t在第1天前的3个月内使用调节整合蛋白路径以影响淋巴细胞转运的药物（例如那他珠单抗），或者调节B细胞或T细胞的药物（例如阿伦单抗、阿巴西普或visilizumab） iv)t在第1天前的6个月内使用利妥昔单抗 6 l)t在第1天前4周内接受全身性非生物性银屑病药物和/或任何全身性免疫抑制剂（包括但不限于甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、JAK抑制剂、6-硫鸟嘌呤、巯嘌呤、霉酚酸酯、羟基脲、他克莫司、口服或注射用皮质类固醇、维甲酸、1，25-二羟基维生素D3和类似物、补骨脂素、柳氮磺胺吡啶或富马酸衍生物） m)t在第1天前6个月内使用来氟米特 n)t在第1天前4周内使用阿片类止痛剂 o)t在首次使用任何研究药物前的4周内接受锂、抗疟药或机内（IM）金 p)t在第1天前的4周内使用任何强CYP450诱导剂（如利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英） q)t在第1天前4周内接受光疗[包括口服和局部PUVA光疗法、UVB或使用晒黑床或治疗性日光浴进行的自我治疗] 7 r)t在第1天前的2周内使用可能影响银屑病评估的局部用药物/治疗[包括但不限于高效皮质类固醇（I-Ⅴ类）、> 3%水杨酸、尿素、α-或β-羟基酸、蒽林、卡泊三烯、外用维生素D衍生物、类维生素A、他扎罗汀、甲氧沙林、三甲基补骨脂素、吡美莫司和他克莫司] 注：允许将低效力局部用类固醇（VI和VII类）和温和的润肤剂（不含尿素或α或β-羟基酸）用于手掌、脚跟、面部和间擦部位。这些都不应在任何研究访视前24小时内使用。 s)t在第1天前2周内使用含有皮质类固醇、煤焦油、>3%水杨酸或维生素D3类似物的洗发水 t)t在过去6个月内接受过实验性抗体或实验性生物治疗，或在第1天之前30天内或5个半衰期（以较长者为准）接受任何其他实验性治疗或新研究药物，或者目前参加研究性研究 u)t在研究第1天之前的4周内，使用过任何植物制剂（如草药补充剂或源自植物、矿物质或动物的传统中药）治疗银屑病或其他免疫性疾病。V)研究者确定的任何其他合理的医学、精神和/或社会原因 8 a)t筛选时 i)t绝对WBC计数3×正常上限（ULN） vii)t总非结合和/或结合的胆红素>2×ULN viii)t促甲状激素（TSH）超出正常参考范围和有利T4（甲状腺素）或T3(三碘甲状腺原氨酸)超出正常参考范围 b)t认为具有临床意义的心电图异常，如果受试者参与该研究将对其造成不可接受的风险 c)t基于估计的肾小球滤过率（eGFR）＜45 mL/min的肾功能损害 d)t筛选期间尿药物筛查阳性 e)t无法进行静脉穿刺和/或耐受静脉通路 f)t研究者认为可能使受试者处于参与本研究不可接受的风险的任何其他显著实验室异常 9 a)t任何显著药物过敏史（如过敏反应） 10 a)t囚犯或非自愿被监禁受试者。（注：在某些特定情况下，被监禁的人可能被纳入或被允许继续作为受试者。应用严格的条件，并且要求得到BMS批准。 b)t被强制拘留以治疗精神病或身体（例如传染病）疾病的受试者 c)t无法遵守研究方案中列出的限制和禁止的活动/治疗 d)t研究中心人员或其直系亲属

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:BMS-986165 用法用量:片剂，规格6mg，口服一日一次，每次6mg。用药时程：连续用药52周。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂，规格6mg，口服一日一次，每次6mg；用药时程：连续用药16周。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 静态医师整体评估（sPGA）0/1缓解 第16周 有效性指标 2 银屑病面积和严重程度指数（PASI）75缓解（定义为PASI评分与基线相比改善75%） 第16周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估BMS-986165在治疗的最初16周是否优于安慰剂nsPGA 0/1缓解nPASI 75缓解nPASI 90缓解nsPGA 0缓解nPASI 100缓解nPASI相对于基线的变化和相对于基线变化的百分比n体表面积（BSA）相对于基线的变化和相对于基线变化的百分比n（BSA×sPGA）相对于基线的变化和相对于基线变化的百分比 第16周 有效性指标 2 评估第16周BMS-986165在治疗头皮银屑病方面是否优于安慰剂，受试者的基线头皮特定医师整体评估（ss-PGA）评分≥3nnss-PGA 0/1缓解n头皮银屑病严重程度指数（PSSI）相对于基线的变化nPSSI 90缓解 第16周 有效性指标 3 评估第16周BMS-986165在治疗指甲银屑病方面是否优于安慰剂，受试者的基线指甲银屑病严重程度的医师全球评估（ss-PGA）评分≥3nnPGA-F 0/1缓解n改良指甲银屑病严重程度指数（mNAPSI）相对于基线的变化nmNAPSI 75缓解 第16周 有效性指标 4 评估第16周BMS-986165在治疗掌跖银屑病方面是否优于安慰剂，受试者的基线掌跖银屑病医师整体评估（pp-PGA）评分≥3nnpp-PGA 0/1缓解n掌跖PASI（pp-PASI）相对于基线的变化 第16周 有效性指标 5 评估第16周BMS-986165与安慰剂相比患者报告结果的改善情况nn银屑病症状和体征日志（PSSD）症状评分、体征评分和总评分相对于基线的变化nPSSD总分为0（PSSD基线总分至少为1的受试者中）nPSSD症状评分为0（PSSD基线症状评分至少为1的受试者中）nPSSD体征评分为0（PSSD基线体征评分至少为1的受试者中）n患者变化的整体印象（PGI-C）n患者严重程度的整体印象（PGI-S）相对于基线的变化 第16周 有效性指标 6 评估第16周BMS-986165与安慰剂相比患者报告结果的改善情况n皮肤病生活质量指数（DLQI）评分相对于基线的变化nDLQI 0/1（基线DLQI评分≥2的受试者）n基线关节疼痛VAS评分≥30mm的受试者的关节疼痛视觉模拟评分（VAS）相对于基线的变化n在基线关节疼痛VAS评分≥30mm的受试者中，受试者的关节疾病全面评估（VAS评分）相对于基线的变化n医院焦虑和抑郁量表（HADS）焦虑成分评分和抑郁成分评分相对于基线的变化n36项简表健康调查（SF-36）的总分、物理成分评分（PCS）和心理成分评分（MCS）相对于基线的变化n欧洲生活质量五维度问卷：3级版本（EQ-5D-3L）效用评分的3级版本相对于基线变化n工作限制问卷（WLQ）得分相对于基线的变化 第16周 有效性指标 7 评估BMS-986165在第52周的缓解维持nn在第24周PASI 75缓解的受试者中首次丧失PASI 75的中位时间n在第24周的PASI 75缓解的受试者在第52周为PASI 75的缓解者n在第24周的sPGA0/1缓解的受试者在第52周为sPGA 0/1的缓解者 第52周 有效性指标

1	姓名	郑敏	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13906520296	Email	minz@zju.edu.cn	邮政地址	浙江省-杭州市-中国浙江杭州市解放路88号
	邮编	310009	单位名称	浙江大学医学院附属第二医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	浙江大学医学院附属第二医院	郑敏	中国	浙江省	杭州市
2	首都医科大学附属北京友谊医院	李邻峰	中国	北京市	北京市
3	北京大学人民医院	张建中	中国	北京市	北京市
4	华中科技大学同济医学院附属同济医院	陈辉	中国	湖北省	武汉市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会	同意	2019-01-22
2	浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会	同意	2019-08-26
3	浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会	同意	2020-10-26

已完成

目标入组人数	国内: 75 ； 国际: 600 ；
已入组人数	国内: 6 ； 国际: 666 ；
实际入组总人数	国内: 6  ； 国际: 666 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-06-24；     国际：2018-08-27；
第一例受试者入组日期	国内：2019-06-24；     国际：2018-08-27；
试验完成日期	国内：2020-07-20；     国际：2020-09-02；