长春ACZ885III期临床试验-ACZ885联合帕博利珠单抗及化疗一线治疗晚期肺癌的III期研究

登记号	CTR20191394	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华肿瘤医学热线	首次公示信息日期	2019-07-31
申请人名称	Novartis Pharma AG/ Novartis Pharma Stein AG/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20191394
相关登记号	CTR20190012,CTR20131300,CTR20130002
药物名称	ACZ885
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	与帕博利珠单抗+含铂双药化疗联合，一线治疗局部晚期或转移性非鳞状及鳞状非小细胞肺癌
试验专业题目	帕博利珠单抗+含铂化疗，联合或不联合ACZ885一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机、对照、III期研究
试验通俗题目	ACZ885联合帕博利珠单抗及化疗一线治疗晚期肺癌的III期研究
试验方案编号	CACZ885U2301; V03	方案最新版本号	V04
版本日期:	2020-08-21	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400-8180600	联系人手机号
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号中国人寿金融中心中心3层	联系人邮编	100026

在局部晚期或转移性非小细胞肺癌的受试者中评估在4个周期的ACZ885 vs. 安慰剂联合帕博利珠单抗及以含铂化疗之后，在总疗效达到疾病稳定或更佳结果的受试者中继续给予维持治疗的疗效和安全性。在随机、对照部分之前将有一个安全性导入部分，其中将确认使用ACZ885联合帕博利珠单抗及以铂类为基础的双联化疗的推荐剂量。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 必须在任何筛选程序开始之前提供书面的知情同意书。 2 在签署知情同意书时年龄≥18岁的成年男性或女性。 3 组织学检查证实患有适用于一线治疗的局部晚期IIIB/IIIC（不适用于根治性化放疗）或IV期（转移性）NSCLC。如果在转移性疾病发生前至少12个月完成新辅助或辅助治疗，那么接受过既往新辅助或辅助系统治疗（除外免疫疗法）的受试者可以入选。最后一剂新辅助或辅助治疗必须在入组/随机前大于12个月给予 4 受试者适用接受以铂类药物为基础的双联化疗及帕博利珠单抗治疗，并且根据当地批准的标签对这些药物没有任何禁忌症 5 已知的PD-L1状态，由诺华指定的中心实验室确定。在研究随机之前，PD-L1检测（PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定）需要新获得的组织活检或存档活检样本（组织块或玻片）。备注：对于安全性导入部分，不要求已知PD-L1状态。 6 ECOG体能状态评分为0或1 7 存在至少一处按RECIST 1.1实体瘤标准可测量病灶；之前经过放疗的区域只有在自放疗后有明确迹象表明疾病进展的情况下才可视为一个靶病灶。 8 受试者的既往全身治疗相关的所有毒性必须已经恢复到≤1级（CTCAE v 5.0）。该标准的例外情况：任何分级的脱发患者均允许入组。 9 受试者的骨髓器官功能充分，包括在筛选访视时达到以下实验室检查值：在不使用生长因子支持的前提下，绝对中性细胞计数(ANC)≥ 1.5 x 109/L；在不使用生长因子支持或输血的前提下，血小板≥ 100 x 109/L；血红蛋白(Hgb)> 9 g/dL（4周内没有输血或使用促红细胞生成素）； 通过Cockcroft-Gault公式计算得出的肌酐清除率超过60 mL/min；总胆红素（TBIL）≤ 1.5 x ULN；谷草转氨酶（AST）≤ 3 x ULN；谷丙转氨酶（ALT）≤ 3 x ULN；血清淀粉酶≤ 2 x ULN 或胰淀粉酶≤ 1.5 x ULN；血清脂肪酶≤1.5 ULN 10 受试者能够与研究者沟通并可以做到遵循研究程序的要求。
排除标准	1 曾接受免疫疗法（如抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CTLA-4抗体，或其它任何抗体，或特定靶向T细胞共刺激通道或免疫检查点通道的药物）。 2 既往曾使用ACZ885或作用机制类似的药物（IL-1β抑制剂）。 3 通过当地批准的实验室检测具有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变和/或ALK重排的受试者（如果没有当地检测，由诺华指定的中心实验室进行EGFR和 /或ALK检测）。 ？具有纯鳞状细胞组织学分型的NSCLC的受试者可以在没有分子检测或结果的情况下开始治疗，然而，排除已知具有EGFR/ALK敏感突变的纯鳞状细胞组织学分型的受试者。将排除了具有已知BRAF V600突变或ROS-1重排的受试者，如果当地法规要求。 4 对单克隆抗体、含铂药物、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞或对这些药物的任何已知辅料（即含有聚山梨醇酯-80的输液，甘露醇，组氨酸）有严重超敏反应史。 5 已知有活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。既往接受过脑转移治疗的受试者可以参加研究，前提是其保持临床稳定至少2周，无新发或脑转移扩展证据，并且在研究药物给药前已停用类固醇≥ 2周（除非接受≤ 5 mg泼尼松的等效剂量）。根据这一定义，应在研究药物首次给药前就确定稳定脑转移。已知有未经治无症状脑转移的受试者（即无神经系统症状、无需皮质激素治疗、周围无水肿或仅极轻微水肿、无> 1.0 cm的病灶且最多3个病灶）可以参加研究，但需要将脑部作为一个病灶定期进行脑成像。 6 目前存在或是随机化前3年内有经诊断和/或需要治疗的除NSCLC以外的恶性疾病史。排除的例外情况包括：完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌和完全切除的任何类型的原位癌。 7 随机化前2年内需要接受全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质激素或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病。允许采用替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或治疗肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质激素替代疗法等）控制病症。 8 怀疑或已证实免疫功能受损状态或感染的受试者，包括：证据表明具有活动性或潜伏的肺结核（TB），通过当地批准的筛查方法来测定。如果筛查结果按照当地治疗指南或临床实践需要治疗，则患者不合格。慢性或活动性乙型肝炎或丙型肝炎。已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。对于必须检测HIV状态的国家：在筛选期间，当地检测结果为阳性。存在研究者认为患者如果接受免疫调节治疗则有不可接受的风险的其它任何医学情况（如已治疗或未治疗的活动性感染）。同种异体骨髓或器官移植。具有系统作用的任何免疫调节剂治疗 9 在研究药物首次给药之前3个月内接种了活疫苗。 10 受试者在开始研究药物治疗之前4周内曾进行大手术（如胸腔内、腹内或骨盆内）或是尚未从该类操作的副作用（与该类操作有关的≥2级AE）中康复。视频辅助胸腔镜手术（VATS）和纵隔镜检查将不视为大手术，该术后≥1周的受试者可以入选。 11 在开始研究治疗之前≤4周对肺部进行过胸腔放疗，或是尚未从放疗相关毒性（与该操作有关的≥2级AE）中康复。开始研究治疗之前≤2周进行了其它解剖部位放疗（包括对胸椎或肋骨的放疗），或是尚未从放疗相关毒性中康复。允许在开始研究治疗之前≤2周对骨病灶进行姑息性放疗。 12 存在临床严重、未得到控制的心脏病和/或近期（6个月内）发生心脏事件，例如：筛选前6个月内曾发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞。经证实的充血性心力衰竭病史（纽约心脏病协会的功能分级为III-IV级）。临床严重心律不齐。存在不受控制的高血压，定义为收缩压（SBP）≥160 mm Hg和/或舒张压（DBP）≥100 mm Hg，除非在筛选之前得到控制。 13 需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或当前肺炎。 14 同时存在被研究者判断为会导致不可接受的安全性风险、限制受试者参加临床研究、或影响受试者依从方案的其它重度和/或控制不良的医学情况（如慢性胰腺炎、未受控的糖尿病）。 15 已知活动性或复发性肝脏疾病，包括肝硬化。 16 同时使用其它抗癌治疗的患者。 17 在入组或随机之前30天内或是试验药物的5个半衰期内（以哪个更长为准）曾参加某项试验研究（药物或器械），或是预期将在研究执行期间接受其它任何试验药物或器械。 18 妊娠或哺乳的女性，或是在计划在研究期间怀孕或哺乳的女性，此处妊娠的定义是女性在受孕后直至妊娠期结束这段时间，通过hCG检测阳性来确认。 19 有怀孕可能性的女性，定义是生理上有怀孕能力的所有女性，除非在研究期间和研究治疗终止后6个月内采取高效的避孕措施。 20 在研究期间和化疗终止后6个月内，性生活频繁的男性应使用避孕套，在这段期间不得尝试生育或遵循当地标签。切除了输精管的男性仍需使用避孕套以防止通过精液释放化疗药物。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:ACZ885 用法用量:预充式注射剂；规格150mg/1ml;皮下注射，200mg/每3周，联合帕博利珠单抗200mg静脉输液（每3周）及以铂类药物为基础的双联化疗（每3周），直至终止 2 中文通用名:ACZ885 用法用量:预充式注射剂；规格150mg/1ml;皮下注射，200mg/每3周，联合帕博利珠单抗200mg静脉输液（每3周）及以铂类药物为基础的双联化疗（每3周），直至终止 3 中文通用名:ACZ885 用法用量:预充式注射剂；规格50mg/0.5ml;皮下注射，200mg/每3周，联合帕博利珠单抗200mg静脉输液（每3周）及以铂类药物为基础的双联化疗（每3周），直至终止 4 中文通用名:帕博利珠单抗注射液，Pembrolizumabinjection，可瑞达 用法用量:注射剂，100mg/4ml支；200mg,每21天为1个周期，每周期第1天给药，静脉续注30分钟以上 5 中文通用名:帕博利珠单抗注射液，Pembrolizumabinjection，可瑞达 用法用量:注射剂，100mg/4ml支；200mg,每21天为1个周期，每周期第1天给药，静脉续注30分钟以上 6 中文通用名:注射用培美曲塞二钠，Pemetrexed,力比泰 用法用量:注射剂，500mg/支；500mg/m2,静脉输注10分钟以上，每21天为1个周期，每周期第1天给药 7 中文通用名:注射用培美曲塞二钠，Pemetrexed,力比泰 用法用量:注射剂，500mg/支；500mg/m2,静脉输注10分钟以上，每21天为1个周期，每周期第1天给药 8 中文通用名:卡铂注射液,Carboplatininjection，波贝 用法用量:注射剂，10ml:100mg/支；非鳞癌：卡铂AUC5联合培美曲塞诱导治疗4周期，静脉滴注，每3周一次，每周期第1天给药鳞癌：卡铂AUC6联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇诱导治疗4周期，静脉滴注，每3周一次，每周期第1天给药 9 中文通用名:卡铂注射液,Carboplatininjection，波贝 用法用量:注射剂，10ml:100mg/支；非鳞癌：卡铂AUC5联合培美曲塞诱导治疗4周期，静脉滴注，每3周一次，每周期第1天给药鳞癌：卡铂AUC6联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇诱导治疗4周期，静脉滴注，每3周一次，每周期第1天给药 10 中文通用名:顺铂注射液，Cisplatininjection 用法用量:注射剂，50ml:50mg/支；非鳞癌：顺铂75mg/m2联合培美曲塞诱导治疗4周期，静脉输注2小时以上，每3周一次，每周期第1天给药，在培美曲塞给药结束约30分钟后再给药 11 中文通用名:紫杉醇注射液，Paclitaxelinjection,安泰素 用法用量:注射剂，5ml:30mg/支；鳞癌：紫杉醇200mg/m2联合卡铂诱导治疗4周期，静脉滴注，滴注时间大于3小时，每3周一次，每周期第1天给药 12 中文通用名:紫杉醇注射液，Paclitaxelinjection,泰素 用法用量:注射剂，5ml:30mg/支；鳞癌：紫杉醇200mg/m2联合卡铂诱导治疗4周期，静脉滴注，滴注时间大于3小时，每3周一次，每周期第1天给药 13 中文通用名:注射用紫杉醇（白蛋白结合型），Paclitaxelforinjection 用法用量:注射剂，100mg/瓶；鳞癌：白蛋白紫杉醇100mg/m2联合卡铂诱导治疗4周期，静脉滴注30分钟，每3周一次，每周期第1，8，15天给药 14 中文通用名:ACZ885 用法用量:预充式注射剂；规格50mg/0.5ml;皮下注射，200mg/每3周，联合帕博利珠单抗200mg静脉输液（每3周）及以铂类药物为基础的双联化疗（每3周），直至终止 15 中文通用名:ACZ885 用法用量:预充式注射剂；规格150mg/1ml;皮下注射，200mg/每3周，联合帕博利珠单抗200mg静脉输液（每3周）及以铂类药物为基础的双联化疗（每3周），直至终止 16 中文通用名:ACZ885 用法用量:预充式注射剂；规格150mg/1ml;皮下注射，200mg/每3周，联合帕博利珠单抗200mg静脉输液（每3周）及以铂类药物为基础的双联化疗（每3周），直至终止

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:ACZ885安慰剂 用法用量:预充式注射剂；含甘露醇、L-组氨酸、L-盐酸组氨酸一水合物、聚山梨酯80和注射用水；规格0mg/0.5ml;皮下注射，200mg/每3周，联合帕博利珠单抗200mg静脉输液（每3周）及以铂类药物为基础的双联化疗（每3周），直至终止 2 中文通用名:ACZ885安慰剂 用法用量:预充式注射剂；含甘露醇、L-组氨酸、L-盐酸组氨酸一水合物、聚山梨酯80和注射用水；规格0mg/1ml;皮下注射，200mg/每3周，联合帕博利珠单抗200mg静脉输液（每3周）及以铂类药物为基础的双联化疗（每3周），直至终止 3 中文通用名:ACZ885安慰剂 用法用量:预充式注射剂；含甘露醇、L-组氨酸、L-盐酸组氨酸一水合物、聚山梨酯80和注射用水；规格0mg/0.5ml;皮下注射，200mg/每3周，联合帕博利珠单抗200mg静脉输液（每3周）及以铂类药物为基础的双联化疗（每3周），直至终止 4 中文通用名:ACZ885安慰剂 用法用量:预充式注射剂；含甘露醇、L-组氨酸、L-盐酸组氨酸一水合物、聚山梨酯80和注射用水；规格0mg/1ml;皮下注射，200mg/每3周，联合帕博利珠单抗200mg静脉输液（每3周）及以铂类药物为基础的双联化疗（每3周），直至终止

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性导入部分：确定ACZ885联合帕博利珠单抗及以铂类药物为基础的双联化疗的RP3R。 研究治疗的前42天内 安全性指标 2 双盲、随机、安慰剂对照部分：比较两个治疗组之间由当地研究者根据RECIST 1.1评估的PFS以及OS。 PFS: 从C1D1开始在第6和12周必须进行，之后每9周一次（至第75周），再之后每12周一次，直至根据RECIST 1.1评估为疾病进展（PD）。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性导入部分：评估ACZ885联合帕博利珠单抗及以铂类药物为基础的化疗的初步抗肿瘤活性（总缓解率，疾病控制率和缓解持续时间）。 从C1D1开始在第6和12周必须进行，之后每9周一次（至第75周），再之后每12周一次，直至根据RECIST 1.1评估为疾病进展（PD）。 有效性指标 2 安全性导入部分：表征ACZ885联合帕博利珠单抗及以铂类药物为基础的双联化疗的安全性和耐受性。 持续进行，直至最后一次研究治疗后130天或研究治疗后开始使用新的抗肿瘤药物（以先发生者为准） 安全性指标 3 安全性导入部分：表征ACZ885联合帕博利珠单抗及以铂类药物为基础的双联化疗的药代动力学。 C1D1、 C2D1、C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C8D1、C12D1、C16D1药前；C1D2，C1D8，C1D15； C5D8；EOT及之后26天、78天、130天安全性随访；计划外. 有效性指标+安全性指标 4 安全性导入部分：表征ACZ885和帕博利珠单抗的免疫原性（抗药抗体） C1D1给药前；C4D1给药前；C8D1给药前；C12D1给药前；C16D1给药前；EOT；EOT后26天安全性随访，EOT后78天安全性随访；EOT后130天安全性随访；计划外 有效性指标+安全性指标 5 双盲、随机、安慰剂对照部分：评估总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）和缓解持续时间（DOR），由研究者根据RECIST 1.1在治疗组中进行评估。 从C1D1开始在第6和12周必须进行，之后每9周一次（至第75周），再之后每12周一次，直至根据RECIST 1.1评估为疾病进展（PD）。 有效性指标 6 双盲、随机、安慰剂对照部分：表征两个治疗组的安全性特征。 持续进行，直至最后一次研究治疗后130天或研究治疗后开始使用新的抗肿瘤药物（以先发生者为准） 安全性指标 7 双盲、随机、安慰剂对照部分：表征ACZ885、帕博利珠单抗和化疗的药代动力学。 C1D1、 C2D1、C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C8D1、C12D1、C16D1药前；C1D2，C1D8，C1D15； C5D8；EOT及之后26天、78天、130天安全性随访；计划外. 有效性指标+安全性指标 8 双盲、随机、安慰剂对照部分：表征ACZ885和帕博利珠单抗的免疫原性（抗药抗体，ADA） C1D1给药前；C4D1给药前；C8D1给药前；C12D1给药前；C16D1给药前；EOT；EOT后26天安全性随访，EOT后78天安全性随访；EOT后130天安全性随访；计划外 有效性指标+安全性指标 9 双盲、随机、安慰剂对照部分：评估两个治疗组的PRO（EORTC QLQ-C30附加QLQ-LC13肺癌模块，和EQ-5D-5L）包括症状、身体功能和健康相关生活质量。 每周期第1天其它评估之前和EOT时, 之后：因进展而终止治疗的患者，在进展后7天内及28天收集；因进展之外的原因而终止治疗的患者，将与影像学评估时间点相同，直至进展。之后将在进展后7天内及28天收集。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	程颖	学位	医学学士	职称	主任医师
	电话	0431-85871902	Email	jl.cheng@163.com	邮政地址	吉林省-长春市-吉林省长春市朝阳区湖光路1018号
	邮编	130012	单位名称	吉林省肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春
2	北京肿瘤医院	王子平	中国	北京	北京
3	湖南省肿瘤医院	邬麟	中国	湖南省	长沙
4	浙江省肿瘤医院	范云	中国	浙江省	杭州
5	第四军医大学第二附属医院	张贺龙	中国	陕西省	西安
6	华中科技大学同济医学院附属同济医院	于世英	中国	湖北省	武汉
7	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	王艳	中国	黑龙江省	哈尔滨
8	四川省肿瘤医院	李娟	中国	四川省	成都
9	华中科技大学同济医学院附属协和医院	董晓荣	中国	湖北省	武汉

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-02-28
2	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-07-30
3	吉林省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-12-31
4	吉林省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-03-24
5	吉林省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-01-12

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 60 ； 国际: 627 ；
已入组人数	国内: 30 ； 国际: 643 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-11-01；     国际：2018-12-28；
第一例受试者入组日期	国内：2019-11-19；     国际：2019-01-03；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；