北京BMS-986165III期临床试验-BMS-986165与安慰剂相比用于治疗斑块状银屑病患者的疗效和安全性

登记号	CTR20191405	试验状态	已完成
申请人联系人	郝博京	首次公示信息日期	2019-09-09
申请人名称	百时美施贵宝(中国)投资有限公司

登记号	CTR20191405
相关登记号	CTR20190979,,CTR20190663
药物名称	BMS-986165
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	中度至重度斑块状银屑病
试验专业题目	一项评价BMS-986165用于治疗中度至重度斑块状银屑病患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期研究
试验通俗题目	BMS-986165与安慰剂相比用于治疗斑块状银屑病患者的疗效和安全性
试验方案编号	IM011-065；方案版本号4.0	方案最新版本号	修订版研究方案5.0
版本日期:	2020-11-11	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	郝博京	联系人座机	010-58237328	联系人手机号
联系人Email	carrie.hao@bms.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国门外大街B12号双子塔东楼12层	联系人邮编	100600

评估BMS-986165用于治疗中度至重度斑块状银屑病受试者是否优于安慰剂治疗

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 a) 受试者必须愿意参与该研究并签署知情同意书（ICF） 2 a) 被诊断为稳定型斑块状银屑病6个月或更久的男性和女性。稳定型银屑病被定义为研究者认为无形态变化或疾病活动性明显变化 b) 研究者认为适合接受光疗或系统治疗 c) 在筛选访视和研究第1天时BSA受累≥10% d) 在筛选访视和研究第1天，银屑病范围与严重程度指数（PASI）评分≥12，且静态医师整体评估（sPGA）≥3 3 a) 在筛选访视时年龄≥18岁的男性和女性 b) 具有生育能力的女性（WOCBP）在筛选访视时进行的血清妊娠试验结果必须为阴性，且在开始使用研究药物前24小时内尿妊娠试验[最低灵敏度为25IU/L或等效单位的人绒毛促性腺激素（HCG）单位]结果也必须为阴性 c) 在研究期间，女性不得妊娠、哺乳、喂养或计划妊娠 d) 具有生育能力的女性必须同意正确使用高效的避孕方法，涵盖研究药物BMS-986165治疗期间（52周）加研究药物的5个半衰期（3天）加30天（排卵周期的持续时间），即持续至完成治疗后的共33天（研究药物末次给药后共33天）。无异性性生活的WOCBP免于避孕要求，但仍必须按照本方案的规定进行妊娠检测 e) 与WOCBP具有活跃性生活的男性受试者必须同意遵循避孕措施的指示（附录4），涵盖研究治疗持续时间加5个研究治疗半衰期（3天），即持续至完成治疗后的共3天。此外，在此期间，男性受试者必须同意避免进行精子捐赠
排除标准	1 a) 在筛选或研究第1天存在非斑块状银屑病（即点滴型、反转型、脓疱型、红皮病型或药物诱发型银屑病） 2 a) 研究第1天前的7天内有门诊活动性感染和/或发热性疾病的病史或证据 b) 研究第 1 天前 60 天内有严重细菌、真菌或病毒感染病史，需要住院和/或静脉注射（IV）抗微生物药物。c) 在研究第1天前的60天内有任何未治疗的细菌感染 d) 任何持续的慢性细菌感染证据（例如慢性肾盂肾炎、慢性骨髓炎、慢性支气管扩张） e) 假体未被移除或替换的关节的关节假体感染史，或因疑似假体未被移除或更换的关节的关节假体感染而接受抗生素治疗 f) 在研究第1天前的60天内接种活疫苗，或者计划在研究期间或完成研究治疗后60天内接种活疫苗 3 g) 在筛选或研究第1天存在带状疱疹病变 h) 严重带状疱疹或严重单纯疱疹病毒感染史，包括但不限于，任何弥散性单纯疱疹、多发性疱疹带状疱疹、疱疹性脑炎、眼疱疹或复发性带状疱疹的任何发作（复发定义为2年内2次发作） i) 筛选时有乙型肝炎病毒（HBV）阳性的证据或检测阳性。阳性乙型肝炎的实验室检测定义为：1）乙型肝炎表面抗原阳性（HBsAg+）或者2）存在乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（DNA）或者3）抗乙型肝炎核心抗体阳性，不同时存在乙型肝炎表面抗体阳性（HBcAb+和HBsAb-）j) 筛选时存在丙型肝炎病毒（HCV）的证据或检测为阳性。HCV的阳性检测定义为：1）丙型肝炎抗体（抗HCV抗体）阳性和2）通过确证性试验（例如，HCV聚合酶链式反应）确认HCV阳性 k) 在筛选时通过抗体检测（HIV-1和HIV-2抗体）确认为人免疫缺陷病毒阳性 l) 已知或疑似先天性或获得性免疫缺陷状态或会损害受试者免疫状态的病症的任何病史(例如，机会性感染史[例如，肺孢子虫肺炎、组织胞浆菌病或球孢子菌病]、脾切除史、原发性免疫缺陷病） 4 a) 在筛选之前有活动性结核病病史，无论是否已进行充分的治疗 b) 在筛选期间存在研究者判定的活动性TB的体征或症状（如，发热、咳嗽、盗汗和体重减轻） c) 在筛选期间或在筛选前6个月内获得的任何胸部成像（例如，胸部X线、胸部计算机断层[CT]扫描）显示或活动性肺结核的当前证据或病史 d) 潜伏TB感染（LTBI）定义为筛选时的IFNγ释放试验（IGRA）阳性(通过QuantiFERON-TB进行测试)，没有临床表现 注释：受试者如果符合以下条件则可以参与研究：（i）目前无活动性TB的体征或症状，并且（ii）受试者在筛选后的5年内接受充分的LTBI治疗，或者已根据当地指南开始LTBI预防性治疗并在治疗1个月后接受了再筛选。如要继续参与研究，受试者必须同意完成LTBI的当地推荐治疗方案。 注释：如果IGRA测试不确定、无活动性TB的体征或症状，则必须重新测试以进行确认。如果第二次检测仍然不确定，则受试者将被从研究中剔除。如果重新测试结果为阳性，则应将该受试者视为患有LTBI。如果重新检测为阴性，且不符合TB的其他排除标准，则该受试者可能符合参与研究的条件。 5 a) 在研究第1天前的8周内进行了任何大手术或者在研究的最初52周进行任何计划的手术 b) 在研究第1天前的4周内献血＞500mL或者计划在研究期间献血 c) 根据研究者判断，在治疗第1天的前的6个月内滥用药物或酒精 d) 出于医学原因使用医用大麻或处方大麻 e) 任何重大疾病/病症或不稳定型临床病症（如，肾、肝脏、血液、胃肠、内分泌、肺部、精神、神经、免疫疾病或局部活动性感染/传染病），根据研究者的判断或与医学监查员探讨，认为如果受试者参与这项研究将大大增加这些病症的风险 f) 不稳定的心血管疾病，定义为筛选前3个月内最近发生的临床心血管事件（例如，不稳定性心绞痛、心肌梗塞、中风、快速心房颤动）或者筛选前3个月内因心脏住院（如，血运重建术、起搏器植入） 6 g) 患有无法控制的动脉高血压，其特征在于收缩压（BP）＞160 mm Hg或者舒张压＞100 mm Hg 注释：由2次连读升高读数确定。如果初始血压读数超过此限值，则可在受试者休息≥10分钟后重复新测量血压。如果重复测量值底于标准限值，则可以接受第二个值 h) 纽约心脏协会标准III或IV级充血性心力衰竭 i) 在过去5年内有癌症或癌症病史（实体器官或血液癌症，包括骨髓增生异常综合征）或淋巴增殖性障碍（除了已切除的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌或已经治疗没有复发迹象的原位宫颈癌之外） j) 在筛选期间或研究第1天，研究者将任何重大/不受控制的神经精神疾病（根据研究者的临床判断） 7 或者 通过哥伦比亚自杀严重程度电子量表（eC-SSRS）记录的任何自杀意念、自杀行为或自杀企图的终生史，或者在筛选或研究第1天对eC-SSRS中的自杀意念的问题4或5的回答为“是”（表明自杀意念严重程度等级为 4 级或者 5 级），或被研究者认为在临床上具有自杀风险 k) 既往暴露于研究药品（即BMS-986165） l) 如果受试者既往曾接受过生物制剂，则适用以下清洗期排除标准： i) 在研究第1天前的6个月内使用针对IL-12、IL-17或IL-23抗体（例如，ustekinumab，secukinuma，tildrakizumab，ixekizumab或guselkumab） ii) 在研究第1天的前2个月内使用TNF抑制剂（例如，依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗） iii) 在研究第1天前的3个月内使用调节整合蛋白路径以影响淋巴细胞转运的药物（例如，那他珠单抗），或者调节B细胞或T细胞的药物（例如，阿伦单抗、阿巴西普或visilizumab） iv) 在研究第1天前的6个月内使用利妥昔单抗 8 m) 在研究第1天前4周内接受全身性非生物性银屑病药物和/或任何全身性免疫抑制剂（包括但不限于甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、JAK抑制剂、6-硫鸟嘌呤、巯嘌呤、麦考酚酸莫酯、羟基脲、他克莫司、口服或注射用皮质类固醇、视黄醇类、1，25-二羟基维生素D3和类似物、补骨脂素、柳氮磺胺吡啶或富马酸衍生物） n) 在研究第1天前6个月内使用来氟米特 o) 在研究第1天前4周内使用阿片类镇痛药 p) 在首次使用任何研究药物前的4周内接受锂、抗疟药或机内（IM）金 q) 在研究第1天前4周内接受光疗[包括口服和局部PUVA光疗法、紫外线B[UVB]或晒黑床自疗或治疗性日光浴] r) 在研究第1天前的2周内使用可能影响银屑病评估的局部用药/治疗（包括但不限于高效皮质类固醇（I-Ⅴ类）、> 3%水杨酸、尿素、α-或β-羟基酸、蒽林、卡泊三烯、外用维生素D衍生物、视黄醇类、他扎罗汀、甲氧沙林、三甲基补骨脂素、吡美莫司和他克莫司） 注释：在手掌、脚底、脸部和间擦部位允许使用低效外用类固醇（WHO 分类 VI 类和 VII 类）。但不得在任何研究访视前 24 小时内使用温和润肤剂（定义为不含尿素或 α- 或 β 羟基酸或其他具有药理活性成分的润肤剂）允许用于所有身体部位，但不得在任何研究访视前 24 小时内使用。 9 s) 在研究第1天前2周内使用了含有皮质类固醇、煤焦油、>3%水杨酸或维生素D3类似物的洗液 t) 在过去6个月内接受过试验性抗体或试验性生物制剂治疗，或在研究第1天的前30天内或5个半衰期内（以较长者为准）接受过任何其他试验性治疗或新的研究药物，或目前正在参加探索性研究 u) 在研究第1天的前4周内使用了用于治疗银屑病或其他免疫性疾病的任何植物制剂（例如，草药补充剂或源自植物、矿物质或动物的传统中药）。 v) 研究者判定的任何其他良好医疗、精神病和/或社会原因 10 a) 筛选时 i) 绝对WBC计数正常上限（ULN）的3倍 vii) 全部，未结合和/或结合的胆红素>2×ULN viii) 促甲状腺激素（TSH）超出正常范围 和 游离T4（甲状腺素）或T3( 三碘甲状腺原氨酸)超出正常参考范围 b) 认为具有临床意义的心电图异常，如果参与该研究将给受试者造成不可接受的风险 c) 肾损害（基于估计肾小球滤过率（eGFR）＜45 mL/min） d) 不能进行静脉穿刺和/或耐受脉管通道的建立 e) 研究者认为，参与本研究可能使受试者处于不可接受的风险的任何其他重大实验室异常 11 a) 任何严重药物变态反应史（如过敏反应） 12 a) 非自愿监禁的囚犯或受试者。（注释：在某些特定情况下，被监禁的人也可以被纳入或被允许其继续作为受试者。应采取措施，并需经BMS批准。） b) 被强制拘留以治疗精神病或身体（例如传染性疾病）疾病的受试者 c) 不能遵守本研究方案列出的限制、禁止的活动/治疗 d) 研究中心人员或其直系亲属

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:BMS-986165 用法用量:片剂，规格6mg，口服一日一次，每次6mg。用药时程：连续用药52周。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂，规格6mg，口服一日一次，每次6mg；用药时程：连续用药16周。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 将sPGA 0/1缓解评估为sPGA评分为0或1的受试者比例 第16周 有效性指标 2 PASI 75缓解评估为PASI评分相对于基线改善75%的受试者比例 第16周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 BMS-986165与安慰剂相比，在第16周的关键次要终点定义为：nPASI 90缓解评估为PASI评分相对于基线改善90%的受试者比例n将sPGA 0缓解评估为sPGA评分为0的受试者比例nPASI 100缓解评估为PASI评分相对于基线改善100%的受试者比例nPSSD症状评分较基线的变化nPSSD症状评分0评估为基线PSSD症状评分≥1的受试者中PSSD症状评分为0的受试者比例nPSSD体征评分较基线的变化nPSSD体征评分0评估为基线PSSD体征评分≥1的受试者中PSSD体征评分为0的受试者比例nss-PGA 0/1评估为基线ss-PGA评分≥3的受试者中具有ss-PGA评分0或1的受试者比例nDLQI评分较基线的变化nDLQI 0/1评估为基线DLQI评分≥2的受试者中具有DLQI评分0或1的受试者比例nPGA-F 0/1评估为基线PGA-F评分≥3的受试者中PGA-F评分为0或1的受试者比例nPP PGA 0/1评估为基线PP PGA评分≥3的受试者中PP PGA评分为0或1的受试者比例 第16周 有效性指标 2 BMS-916965与安慰剂相比，在治疗的前第16周（即第1周至第16周）内的其它次要缓解者终点定义为：nsPGA 0/1；sPGA 0nPASI75; PASI90; PASI100n基线ss-PGA≥3的受试者中ss-PGA 0/1nPSSI 90缓解率评估为基线ss-PGA≥3的受试者中PSSI评分相对于基线改善90%的受试者比例n基线PSSD症状评分≥1的受试者中PSSD症状评分0n基线PSSD症状评分≥1的受试者中的PSSD体征评分0n基线PSSD症状评分≥1的受试者中PSSD总分0n基线DLQI评分≥2的受试者中的DLQI 0/1n基线PGA-F评分≥3的受试者中的PGA-F 0/1nmNAPSI 75 评估为基线PGA-F 评分≥3的受试者中mNAPSI 评分相对于基线改善75%的受试者比例n基线PP PGA评分≥3的受试者中的PP PGA 0/1 第16周 有效性指标 3 BMS-986165与安慰剂相比，在治疗的前第16周（即第1周至第16周）内的其他连续终点定义为：nPASI评分相对于基线的变化和相对于基线的变化百分比nBSA相对于基线的变化和相对于基线变化的百分比n(BSA*sPGA)相对于基线的变化和相对于基线的变化百分比n基线ss-PGA≥3的受试者的PSSI评分相对于基线的变化nPSSD症状评分较基线的变化nPSSD体征评分较基线的变化nPSSD总评分较基线的变化nDLQI评分较基线的变化 第16周 有效性指标 4 基线PGA-F评分≥3的受试者的mNAPSI评分相对于基线的变化n基线pp-PGA评分≥3的受试者的pp-PASI评分相对于基线的变化n基线关节疼痛VAS评分≥30mm（至少为中度疼痛）的患者的关节疼痛VAS评分相对于基线的变化n基线关节疼痛VAS评分≥30mm的受试者的总体关节疾病评估VAS评分相对于基线的变化nHADS焦虑部分评分相对于基线的变化nHADS抑郁部分评分相对于基线的变化nSF-36 MCS相对于基线的变化nSF-36 PCS相对于基线的变化nSF—36总评分较基线的变化nEQ-5D-3L效用评分相对于基线的变化 第16周 有效性指标 5 评估BMS-986165在第52周的缓解维持n第16周时为PASI75缓解者的受试者中至首次失去PASI75的时间n第16周时为PASI 75缓解者的受试者中的第52周PASI 75 缓解者n第16周时为sPGA缓解者的受试者中的第52周sPGA 0/1缓解者 第52周 有效性指标

1	姓名	张建中	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	18001315877	Email	rmzjz@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区西直门南大街11号
	邮编	100044	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	张建中	中国	北京市	北京市
2	吉林大学第一医院	李珊山	中国	吉林省	长春市
3	浙江省人民医院	潘卫利	中国	浙江省	杭州市
4	浙江大学医学院邵逸夫医院	程浩	中国	浙江省	杭州市
5	江苏省人民医院	鲁严	中国	江苏省	南京市
6	大连医科大学附属第一医院	宋智琦	中国	辽宁省	大连市
7	首都医科大学附属北京友谊医院	李邻峰	中国	北京市	北京市
8	重庆医科大学附属第一医院	李惠	中国	重庆市	重庆市
9	浙江大学医学院附属第一医院	方红	中国	浙江省	杭州市
10	华中科技大学同济医学院附属协和医院	陶娟	中国	湖北省	武汉市
11	上海市皮肤病医院	丁杨峰	中国	上海市	上海市
12	中南大学湘雅二医院	陆前进	中国	湖南省	长沙市
13	首都医科大学附属北京同仁医院	杨秀敏	中国	北京市	北京市
14	四川大学华西医院	蒋献	中国	四川省	成都市
15	华中科技大学同济医学院附属同济医院	陈辉	中国	湖北省	武汉市
16	山西医科大学第一医院	郭书萍	中国	山西省	太原市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2019-07-08
2	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2019-11-13
3	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2020-12-28
4	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2021-01-11

已完成

目标入组人数	国内: 160 ； 国际: 219 ；
已入组人数	国内: 155 ； 国际: 220 ；
实际入组总人数	国内: 155  ； 国际: 220 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-11-28；     国际：2019-11-25；
第一例受试者入组日期	国内：2019-11-28；     国际：2019-12-10；
试验完成日期	国内：2022-01-07；     国际：2022-01-07；