上海ACZ885III期临床试验-ACZ885联合多西他赛用于非小细胞肺癌 2/3线治疗的III期研究

登记号	CTR20191483	试验状态	已完成
申请人联系人	诺华医学热线	首次公示信息日期	2019-08-08
申请人名称	Novartis Pharma AG/ Novartis Pharma Stein AG/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20191483
相关登记号	CTR20191394,CTR20190012,CTR20131300,CTR20130002
药物名称	ACZ885
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	联合多西他赛用于之前接受过PD（L）1抑制剂和以铂类药物为基础的化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）
试验专业题目	AZC885联合多西他赛vs安慰剂联合多西他赛用于之前接受过PD-(L)1抑制剂和含铂化疗的NSCLC受试者的III期研究
试验通俗题目	ACZ885联合多西他赛用于非小细胞肺癌 2/3线治疗的III期研究
试验方案编号	CACZ885V2301; V00-CN.01	方案最新版本号	V02
版本日期:	2020-07-20	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华医学热线	联系人座机	400-8180600	联系人手机号
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号中国人寿金融中心3层	联系人邮编	100026

本III期研究旨在评估：在先前接受过PD（L）1抑制剂和以铂类药物为基础的化疗的晚期NSCLC受试者中，ACZ885与多西他赛联合治疗的疗效以及IL-1β抑制剂的作用。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 必须在任何筛选程序开始之前提供书面的知情同意书 2 在签署知情同意书时年龄≥18岁的成年男性或女性 3 经组织学检查确认为局部晚期或转移性（IIIB期-IV期）NSCLC 4 受试者既往曾接受一种以铂类药物为基础的化疗和一种PD（L）1抑制剂治疗用于局部晚期或转移性疾病 5 受试者的ECOG体能状态评分为0或1 6 受试者有至少一个按实体瘤标准RECIST 1.1可评估的（可测量或不可测量）病灶 7 受试者的既往全身治疗相关的所有毒性必须已经恢复到≤1级（CTCAE v5.0）。这一标准的例外情况：任何分级的脱发受试者 8 受试者的器官功能充分，包括在筛选访视时达到以下实验室检查值：受试者的器官功能充分，包括在筛选访视时达到以下实验室检查值：在不使用生长因子支持的前提下，绝对中性细胞计数(ANC)≥ 1.5 x 109/L ；在不使用生长因子支持的前提下，血小板≥ 100 x 10 9/L ;血红蛋白(Hgb)> 9 g/dL（4周内没有输血或使用促红细胞生成素）；谷草转氨酶（AST）≤ 3 x ULN；谷丙转氨酶（ALT）≤ 3 x ULN ；总胆红素≤ ULN ；血清淀粉酶≤ 2 x ULN 或胰淀粉酶≤ 1.5 x ULN ；血清脂肪酶≤1.5 X ULN；肌酐清除率≥60ml/min，采用Cockcroft-Gault公式计算 9 受试者必须可以与研究者沟通并遵循研究程序的要求
排除标准	1 既往接受过多西他赛、ACZ885（或其它IL-1β抑制剂）或任何其它系统治疗用于其局部晚期或转移性NSCLC的受试者，除外一种以铂类药物为基础的化疗和一种既往PD-（L）1抑制剂 2 通过当地实验室检测确认为EGFR致敏突变和/或ALK重排的受试者。备注：纯鳞状细胞组织学类型的NSCLC受试者可以在不进行EGFR或ALK检测或无这些检测结果的情况下开始治疗，然而已知具有EGFR/ALK致敏突变的纯鳞状细胞组织学的受试者需排除。如果当地指南要求，已知具有BRAF V600突变或ROS-1重排的受试者将被排除。 3 对单克隆抗体、紫杉烷或这些药物的任何已知辅料（即含有聚山梨醇酯-80的输液，甘露醇，组氨酸）有严重超敏反应史 4 之前未经治疗的或有症状的中枢神经系统（CNS）转移或柔脑膜疾病。备注：已接受过放疗和/或手术治疗的CNS转移受试者如在治疗结束后≥4周没有CNS疾病进展的证据、并且在开始治疗之前≥2周没有使用皮质类固醇治疗，则可以入选 5 目前存在或是在过去3年内有经诊断和/或需要治疗的除切除NSCLC以外的恶性疾病史。排除的例外情况包括：完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌和完全切除的任何类型的原位癌 6 怀疑或已证实免疫功能受损状态或感染的受试者，包括 : 证据表明具有活动性或潜伏的肺结核（TB），通过当地批准的筛查方法来测定。根据当地指南或临床实践，如果筛选结果需要进行治疗，那么该患者不符合资格; 慢性或活动性乙型肝炎或丙型肝炎; 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。对于必须进行HIV检测的国家：在筛选期间，当地检测结果为阳性; 存在研究者认为患者如果接受免疫调节治疗则有不可接受的风险的其它任何医学情况（如已治或未治的活动性感染）;同种异体骨髓或器官移植;具有系统作用的任何免疫调节剂治疗。 7 受试者在研究药物首次给药之前3个月内接种了活疫苗 。 8 受试者在开始研究药物治疗之前4周内曾进行大手术（如胸腔内、腹内或骨盆内）或是尚未从该类操作的副作用中康复。视频辅助胸腔镜手术（VATS）和纵隔镜检查将不视为大手术，术后≥1周的受试者可以入选。 9 在开始研究治疗之前≤4周对肺部进行过胸腔放疗，或是尚未从放疗相关毒性中康复。关于其它解剖部位（包括对胸椎或肋骨的放疗），这一标准是开始研究治疗之前≤2周，或是尚未从放疗相关毒性中康复。允许在开始研究治疗之前≤2周对骨病灶进行姑息性放疗。 10 ≥2级运动或感觉神经疾病。 11 存在临床严重、未得到控制的心脏病和/或近期（6个月内）发生心脏事件，例如：筛选前6个月内曾发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞 ; 有症状的充血性心力衰竭病（定义为纽约心脏病协会2级或2级以上); 患有证实的心肌病; 临床严重心律不齐 ; 存在不受控制的高血压，定义为收缩压（SBP）≥160 mm Hg和/或舒张压（DBP）≥100 mm Hg，除非在筛选之前得到控制。 12 有≥2级间质性肺病或间质性肺炎史。 13 研究者定义的不受控的糖尿病。 14 已知活动性或复发性肝脏疾病，包括肝硬化 。 15 同时存在被研究者判断为会导致不可接受的安全性风险、限制受试者参加临床研究、或影响受试者依从方案的其它重度和/或控制不良的医学情况（如慢性胰腺炎）。 16 受试者目前正在接受已知是同工酶CYP3A的强效抑制剂或强效诱导剂的治疗。在开始治疗之前，患者必须终止使用该强效抑制剂或强效诱导剂。允许在随机之前改用其它药物。 17 同时使用其它抗癌治疗的患者。 18 在入组之前30天内或是研究药物（化疗或检查点抑制剂除外）的5个半衰期内（以哪个更长为准）曾参加某项试验研究，或是预期将在研究执行期间接受其它任何试验药物或器械。 19 正处于妊娠或哺乳的女性，或是计划在研究期间怀孕或哺乳的女性。妊娠或哺乳的女性，此处妊娠的定义是女性在受孕后直至妊娠期结束这段时间，通过hCG检测阳性来确认。 20 有怀孕可能性的女性，定义是生理上有怀孕能力的所有女性，除非在研究期间和化疗终止后6个月内采取高效的避孕措施 。 21 在研究期间和化疗终止后6个月内，性活跃的男性在性交时应使用避孕套，在这段期间不得尝试生育。切除了输精管的男性仍需使用避孕套以防止通过精液释放药物。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:ACZ885 用法用量:剂型：注射液；规格：50mg/0.5mL；给药途径：皮下注射；用药频次：Q3W/Q6W；剂量：ACZ885200mgQ3W/Q6W(联合多西他赛75mg/m2i.v.，Q3W)；用药时程/：持续治疗，直至达到方案中描述的一个或多个治疗终止标准 2 中文通用名:ACZ885 用法用量:剂型：注射液；规格：150mg/1mL；给药途径：皮下注射；用药频次：Q3W/Q6W；剂量：ACZ885200mgQ3W/Q6W(联合多西他赛75mg/m2i.v.，Q3W)；用药时程/：持续治疗，直至达到方案中描述的一个或多个治疗终止标准。 3 中文通用名:卡纳奴单抗 英文通用名:ACZ885 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:50mg 用法用量:200mg皮下注射 用药时程:每21天周期的第1天给药，持续直至方案中的治疗终止标准。如果主要终点OS在中期或最终分析达到统计学显著性，且研究被揭盲，仍在接受治疗的受试者将参与开放标签扩展阶段。A组受试者将继续研究治疗，而B组受试者将开始接受卡那奴单抗200mg，s.cQ3W，而非安慰剂，和多西他赛（如适用）。 4 中文通用名:卡纳奴单抗 英文通用名:ACZ885 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:150mg 用法用量:200mg皮下注射 用药时程:每21天周期的第1天给药，持续直至方案中的治疗终止标准。如果主要终点OS在中期或最终分析达到统计学显著性，且研究被揭盲，仍在接受治疗的受试者将参与开放标签扩展阶段。A组受试者将继续研究治疗，而B组受试者将开始接受卡那奴单抗200mg，s.cQ3W，而非安慰剂，和多西他赛（如适用）。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:ACZ885安慰剂 用法用量:剂型：注射液；规格：0mg/0.5mL；给药途径：皮下注射；用药频次：Q3W/Q6W；剂量：安慰剂0mgQ3W/Q6W(联合多西他赛75mg/m2i.v.，Q3W)；用药时程/：持续治疗，直至达到方案中描述的一个或多个治疗终止标准。 2 中文通用名:ACZ885安慰剂 用法用量:剂型：注射液；规格：0mg/1mL；给药途径：皮下注射；用药频次：Q3W/Q6W；剂量：安慰剂0mgQ3W/Q6W(联合多西他赛75mg/m2i.v.，Q3W)；用药时程/：持续治疗，直至达到方案中描述的一个或多个治疗终止标准。 3 中文通用名:卡纳奴单抗安慰剂 英文通用名:ACZ885placebo 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0mg/0.5ml 用法用量:200mg皮下注射 用药时程:每21天周期的第1天给药，持续直至方案中的治疗终止标准。如果主要终点OS在中期或最终分析达到统计学显著性，且研究被揭盲，仍在接受治疗的受试者将参与开放标签扩展阶段。A组受试者将继续研究治疗，而B组受试者将开始接受卡那奴单抗200mg，s.cQ3W，而非安慰剂，和多西他赛（如适用）。 4 中文通用名:卡纳奴单抗安慰剂 英文通用名:ACZ885placebo 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0mg/1ml 用法用量:200mg皮下注射 用药时程:每21天周期的第1天给药，持续直至方案中的治疗终止标准。如果主要终点OS在中期或最终分析达到统计学显著性，且研究被揭盲，仍在接受治疗的受试者将参与开放标签扩展阶段。A组受试者将继续研究治疗，而B组受试者将开始接受卡那奴单抗200mg，s.cQ3W，而非安慰剂，和多西他赛（如适用）。 5 中文通用名:多西他赛 英文通用名:Doxetaxel 商品名称:泰索帝 剂型:注射液 规格:0.5ml/20mg 用法用量:75mg/m2静脉给药 用药时程:每21天周期的第1天给药，持续直至方案中的治疗终止标准。如果主要终点OS在中期或最终分析达到统计学显著性，且研究被揭盲，仍在接受治疗的受试者将参与开放标签扩展阶段。A组受试者将继续研究治疗，而B组受试者将开始接受卡那奴单抗200mg，s.cQ3W，而非安慰剂，和多西他赛（如适用）。 6 中文通用名:多西他赛 英文通用名:Doxetaxel 商品名称:泰索帝 剂型:注射剂 规格:0.5ml/20mg 用法用量:75mg/m2静脉给药 用药时程:每21天周期的第1天给药，持续直至方案中的治疗终止标准。如果主要终点OS在中期或最终分析达到统计学显著性，且研究被揭盲，仍在接受治疗的受试者将参与开放标签扩展阶段。A组受试者将继续研究治疗，而B组受试者将开始接受卡那奴单抗200mg，s.cQ3W，而非安慰剂，和多西他赛（如适用）。 7 中文通用名:多西他赛 英文通用名:Doxetaxel 商品名称:泰索帝 剂型:注射液 规格:0.5ml/20mg 用法用量:75mg/m2静脉给药 用药时程:每21天周期的第1天给药，持续直至方案中的治疗终止标准。如果主要终点OS在中期或最终分析达到统计学显著性，且研究被揭盲，仍在接受治疗的受试者将参与开放标签扩展阶段。A组受试者将继续研究治疗，而B组受试者将开始接受卡那奴单抗200mg，s.cQ3W，而非安慰剂，和多西他赛（如适用）。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性导入部分：在ACZ885与多西他赛联合治疗的前 42天中剂量限制性毒性（DLT）的发生率。 ACZ885与多西他赛联合治疗的前 42天 安全性指标 2 随机部分：OS 每12周一次 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性导入部分：由研究者根据RECIST1.1评估的ORR、DOR和DCR。 在前12个月内每6周一次，在治疗12个月后每12周一次，直至疾病进展 有效性指标 2 安全性导入部分：不良事件的类型、发生频率和严重程度，实验室检查值变化，生命体征，ECG 持续进行，直至最后一次研究治疗后130天（根据方案中的访视表）。 安全性指标 3 安全性导入部分：ACZ885/多西他赛的浓度及PK参数 ACZ885 PK：C1D1,C1D2,C1D3,C1D8,C1D15，C2D1,C4D1,C6D1。Docetaxel PK：C1D1,C2D1,C3D1,C4D1。 有效性指标+安全性指标 4 随机部分： 由当地研究者根据RECIST 1.1评估的PFS、ORR、DCR、TTR和DOR 在前12个月内每6周一次，在治疗12个月后每12周一次，直至疾病进展。 有效性指标 5 随机部分：AE（CTCAEv5.0），ECG，生命体征和实验室异常 持续进行，直至最后一次研究治疗后130天（根据方案中的访视表）。 安全性指标 6 随机部分：根据QLQLC13问卷表，至出现胸痛、咳嗽和呼吸困难症状明显恶化10分的时间是关注的主要PRO变量。至根据QLQ-C30评估的全面健康状态/QoL、呼吸急促和疼痛出现明确恶化的时间是关注的次要PRO变量。EORTC-QLQ C30和LC13、EQ-5D-5L与基线相比的变化。 C1D1随机前，然后在患者接受治疗期间，在每次访视时（患者按计划需接受治疗的访视），直至治疗终止和治疗结束访视时 有效性指标+安全性指标 7 随机部分：ACZ885/多西他赛的浓度及PK参数 ACZ885 PK：C1D1,C1D15,C4D1,C6D1,C12D1,C18D1。 Docetaxel PK：C1D1,C2D1,C4D1 有效性指标+安全性指标 8 随机部分：基线时及治疗期间的抗药抗体（ADA）发生率 C1D1,D1D15，C6D1,C12D1 有效性指标+安全性指标 9 随机部分：至ECOG体能状态与基线评估相比出现明确恶化的时间。 持续进行（根据方案中的访视表） 安全性指标

1	姓名	周彩存	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-65115006	Email	caicunzhoudr@163.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市杨浦区政民路507号
	邮编	200433	单位名称	上海市肺科医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市肺科医院	周彩存	中国	上海市	上海市
2	北京肿瘤医院	王子平	中国	北京市	北京市
3	四川大学华西医院	卢铀	中国	四川省	成都市
4	天津市肿瘤医院	黄鼎智	中国	天津市	天津市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市肺科医院伦理委员会	同意	2019-03-01
2	上海市肺科医院伦理委员会	同意	2019-07-19
3	上海市肺科医院伦理委员会	同意	2020-10-30

已完成

目标入组人数	国内: 25 ； 国际: 226 ；
已入组人数	国内: 12 ； 国际: 245 ；
实际入组总人数	国内: 12  ； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-10-28；     国际：2019-01-23；
第一例受试者入组日期	国内：2019-11-13；     国际：2019-01-29；
试验完成日期	国内：2021-09-15；     国际：2021-12-20；