北京阿替利珠单抗注射液II期临床试验-ATEZOLIZUMAB联合贝伐珠单抗治疗黏膜黑色素瘤患者的研究

登记号	CTR20191516	试验状态	进行中
申请人联系人	李悦	首次公示信息日期	2019-08-08
申请人名称	罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20191516
相关登记号	CTR20150630
药物名称	阿替利珠单抗注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	不可切除的局部晚期或转移性黏膜黑色素瘤患者
试验专业题目	ATEZOLIZUMAB（阿替利珠单抗）联合贝伐珠单抗治疗不可切除的局部晚期或转移性黏膜黑色素瘤患者的临床研究
试验通俗题目	ATEZOLIZUMAB联合贝伐珠单抗治疗黏膜黑色素瘤患者的研究
试验方案编号	ML41186；版本V2.0	方案最新版本号	V2
版本日期:	2019-04-30	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	李悦	联系人座机	021-28923637	联系人手机号
联系人Email	yue.li.yl12@roche.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海罗氏制药有限公司 上海市浦东新区龙东大道1100号	联系人邮编	201203

本研究将评估atezolizumab（阿替利珠单抗）联合贝伐珠单抗（atezo + bev）治疗不可切除的局部晚期或转移性黏膜 黑色素瘤的疗效和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 在签署知情同意书时，年龄≥18岁且≤75岁 3 研究者判断其能遵守研究方案 4 组织学证实为不可切除的局部晚期（III期）或转移性（IV期）黏膜黑色素瘤 5 在入组时可能既往接受过或未接受过全身治疗 6 根据RECIST v1.1标准存在可测量病灶 7 ECOG体能状态为0-1 8 预期生存时间≥12周 9 按下述实验室检测结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在开始研究治疗前14天内完成： 1)t无粒细胞集落刺激因子支持治疗时ANC≥ 1.5 × 109/L（1500/μL），在第1周期第1天前2周内不得进行G-CSF治疗 2)t淋巴细胞计数≥ 0.5 × 109/L（500/μL） 3)t无输血治疗时血小板计数≥ 100 × 109/L（100,000/μL），在第1周期第1天前2周内不得进行输血治疗 4)t血红蛋白≥ 90 g/L（9 g/dL） i.t为达到这一标准，患者可以接受输血。 5)tAST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5 ｘ正常值上限（ULN），但以下情况除外： i.t确诊肝转移的患者：AST和ALT≤5×ULN ii.t确诊肝或骨转移的患者：ALP ≤ 5 × ULN 6)t血清胆红素≤1.5×ULN，下列情况例外： i.t已知患Gilbert病的患者：血清胆红素水平 ≤ 3 ｘ ULN 7)t血清肌酐≤1.5 x ULN 8)t血清白蛋白≥ 25 g/L（2.5 g/dL） 9)t对于未接受抗凝血治疗的患者：INR或aPTT ≤ 1.5 ｘ ULN 10 筛选期HIV检测结果阴性 11 筛选期乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测为阴性 12 筛选期总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测为阴性，或在筛选期总HBcAb检测为阳性随后的定量乙型肝炎病毒（HBV）DNA 13 筛选期丙肝病毒（HCV）抗体检测为阴性，或在筛选期HCV抗体检测为阳性随后HCV RNA检测为阴性 1)t仅对HCV抗体检测结果阳性的患者进行HCV RNA检测。 14 有生育能力的女性：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕方法，同意不捐卵子，定义如下： 1)t在治疗期间以及atezolizumab（阿替利珠单抗）末次给药后5个月或贝伐珠单抗末次给药后6个月内（以较长者为准），女性必须保持禁欲或者采取年失败率 15 男性：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕措施，同意不捐精子，定义如下： 1)t女伴未怀孕但有生育能力时，未实施手术绝育的男性患者必须在治疗期间和贝伐珠单抗末次给药后6个月内保持禁欲，或使用避孕套加其他避孕方法以使避孕每年失败率＜1%。男性患者在此期间禁止捐精。 2)t女伴已怀孕时，男性患者必须在治疗期间和贝伐珠单抗末次给药后6个月内保持禁欲或使用避孕套以免接触胎儿。 3)t根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价禁欲可靠性。周期性禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。
排除标准	1 症状性或活动性进展的中枢神经系统（CNS）转移 1)t只有满足以下所有标准，有CNS病灶且经过治疗或未经治疗的无症状患者才符合资格： i.t根据RECIST v1.1确定的可测量病灶必须存在于CNS之外。 ii.t患者无颅内出血或脊髓出血史。 iii.t患者在开始研究治疗前7天内未进行立体定向放射治疗，在开始研究治疗前14天内未进行全脑放射治疗，或在开始研究治疗前28天内未进行神经外科切除术。 iv.t患者在CNS疾病治疗时未持续使用皮质类固醇。允许接受稳定剂量的抗惊厥药物。 v.t转移限于小脑或幕上区（即，没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓）。 vi.t没有证据表明在完成CNS定向治疗（若给予）和开始研究治疗之间存在中期进展。 2)t对于在筛选时新发现的无症状CNS转移患者，在接受放疗或手术后有资格参加研究，而无需重复脑扫描筛查。 2 软脑膜疾病病史 3 无法控制的肿瘤相关疼痛 1)t需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案。 2)t若有适合姑息放疗的症状性病灶（如骨转移瘤或导致神经卡压的转移瘤），应在入选前完成治疗。患者应从放射的影响中恢复过来。未要求最短恢复期。 3)t无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移），若适合，应在入选前考虑局部治疗。 4 未控制的胸腔积液、心包积液，或腹水需要反复引流（一月一次或更频繁） 1)t允许患者留置导管。 5 未能控制的或症状性高钙血症（离子钙> 1.5 mmol/L，钙> 12 mg/dL或校正后血清钙> ULN） 6 活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，或具有上述病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林－巴利综合征、或多发性硬化，以下情况例外： 1)t正在接受甲状腺替代激素治疗、有自身免疫相关甲状腺机能减退病史的患者可入选本研究。 2)t正在接受胰岛素给药方案、血糖得以控制的1型糖尿病患者，可参与本项研究。 3)t湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔癣、或仅出现皮肤表现的白癜风（例如，牛皮癣关节炎患者被排除）的患者，如果满足以下全部条件，则有资格参加研究： i.t皮疹覆盖的体表面积应 7 有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（例如，闭塞性细支气管炎）、药物诱导性肺炎病史、特发性肺炎病史，或筛选期胸部CT扫描发现活动性肺炎证据 1)t照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究。 8 活动性肺结核 9 启动研究治疗前3个月内发生重大心血管疾病（比如纽约心脏病学会心脏疾病（评级为II级或更高的心脏病）、心肌梗死或脑血管事件）、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛 1)t已知患有冠状动脉疾病、心律失常、充血性心力衰竭不符合上述标准患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家。应考虑为所有患者进行左心室射血分数（LVEF）的基线评估，尤其是具有心脏危险因素和/或冠状动脉疾病史的患者或LVEF疑似较低者 2)t已知LVEF 10 研究治疗开始前4周内接受过除诊断之外的大型手术，或预期将在研究期间需要接受大型手术 11 在筛选期之前的5年内存在恶性肿瘤病史（黑色素瘤除外），但转移或死亡的风险可忽略的恶性肿瘤除外（例如，5年OS率> 90%），比如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌 12 研究治疗开始前4周内发生的严重感染，包括但不限于因感染、菌血症或者严重肺炎的并发症住院治疗 13 既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植 14 导致禁止使用试验药物、影响结果解读、使患者处于治疗并发症高风险中的任何其他疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室结果 15 目前接受HBV抗病毒治疗 16 所有在开始研究治疗之前的4周内使用减毒活疫苗进行治疗，或者在atezolizumab（阿替利珠单抗）治疗过程中或在最后一次atezolizumab（阿替利珠单抗）给药后5个月内预期需要接种这种疫苗 17 正在、最近（在开始研究治疗前28天内）或计划接受任何其他研究药物治疗或参与另一项抗癌治疗临床研究 18 既往接受过免疫检查点激动剂治疗，包括CD137激动剂和TLR9激动剂治疗，或接受过免疫检查点阻断治疗，包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体 19 既往接受过抗血管生成疗法 20 开始研究治疗前4周内或药物5个半衰期内（以更长者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素-2）以及前期接受过癌症疫苗和细胞免疫疗法 21 研究治疗开始前2周内采用全身性免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺和抗TNF-α药物以及T和B细胞靶向生物制剂）治疗或预期在研究治疗过程中需要采用全身性免疫抑制药物治疗，除非存在以下情况： 1)t接受短期、低剂量全身免疫抑制药物治疗的患者或接受全身免疫抑制药物一次性冲击疗法的患者（如，为治疗造影剂过敏反应接受皮质类固醇治疗48小时）在获得医学监查员的批准后，可入组研究。 2)t接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者允许入组。 22 对嵌合型或人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应或全身性过敏反应 23 已知对中国仓鼠卵巢细胞制品或者Atezolizumab（阿替利珠单抗）配方的任何成分产生超敏反应 24 已知对贝伐珠单抗制剂成分过敏或超敏 25 妊娠或哺乳，或在研究治疗期间或atezolizumab（阿替利珠单抗）末次给药后5个月内或贝伐珠单抗给药后6个月内计划怀孕者 1)t有生育能力妇女在开始研究治疗前14天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。 26 高血压控制不佳（收缩压> 150 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg） 1)t允许接受抗高血压治疗达到上述参数。 27 既往存在高血压危象或高血压脑病 28 在第1周期第1天前的6个月内，存在严重的血管疾病（例如，需要进行手术修复的主动脉瘤，或近期外周动脉血栓形成） 29 患者基线ECG图证实QTc> 460毫秒（使用Fridericia方法计算） 30 在筛选期前1个月内，存在≥ 2级咯血史者（定义为每次≥2.5 mL鲜红色血液） 31 在第1周期第1天前的6个月内，存在脑卒中或短暂性脑缺血发作史者 32 存在出血倾向或严重凝血障碍的证据（未使用治疗性抗凝剂的情况下） 33 如果相应的抗凝指标保持稳定，允许预防性或治疗性使用低分子量肝素（例如，依诺肝素）、直接凝血酶抑制剂或华法林。在首次研究治疗之前，患者接受稳定剂量（针对治疗目的）至少2周（或者直到达到药物稳态水平） 34 当前或近期（在启动研究治疗前10天）使用过阿司匹林（> 325 mg/d）、氯吡格雷（> 75 mg/d）或使用双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑进行治疗 1)t注：只要INR和/或aPTT在给予研究治疗前的7天内处于治疗性范围内（基于研究中心标准）且患者在给予研究治疗前已接受稳定剂量的抗凝药物至少2周，则允许给予治疗性的全剂量口服或肠外抗凝药物。允许预防性使用抗凝剂。 35 在首剂贝伐珠单抗给药前7个日历日内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置 36 在第1周期第1天前的6个月内，存在腹部或气管食管瘘或者胃肠穿孔者 37 胃肠道梗阻的临床征象或症状或需要常规静脉补液、胃肠外营养或管饲 38 无法以穿刺和近期外科手术解释的腹腔游离气体证据 39 无法愈合的严重创伤或伤口裂开、活动溃疡或未经治疗的骨折 40 蛋白尿，通过尿液分析或24小时尿液采集显示蛋白为＞1.0g证实 1)t基线尿液分析显示尿蛋白≥2＋的所有患者必须进行24小时尿蛋白采集。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿替利珠单抗/Atezolizumab注射液 用法用量:注射液；规格1200mg/20ml/支;静脉注射，每3周一次（21[±3]天），每次1200mg。用药时程:直至临床获益消失，出现不可接受的毒性，研究者或者患者决定退出研究或患者死亡 2 中文通用名:贝伐珠单抗注射液/BEVACIZUMAB/安维汀 用法用量:注射液；规格400mg/16ml/支;静脉注射，每3周一次（21[±3]天），每次7.5mg/kg。用药时程:直至临床获益消失，出现不可接受的毒性，研究者或者患者决定退出研究或患者死亡
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 在治疗开始后的前54周每6周（±1周）进行一次，此后每12周（±1周）进行一次。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（PFS) 在治疗开始后的前54周每6周（±1周）进行一次，此后每12周（±1周）进行一次。 有效性指标+安全性指标 2 总生存期（OS） 研究进行期间 有效性指标+安全性指标 3 客观缓解持续时间（DOR） 在治疗开始后的前54周每6周（±1周）进行一次，此后每12周（±1周）进行一次。 有效性指标 4 疾病控制 在治疗开始后的前54周每6周（±1周）进行一次，此后每12周（±1周）进行一次。 有效性指标 5 不良事件/生命体征、体格检查所见和临床实验室结果的变化 研究期间及其后 安全性指标

1	姓名	郭军	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88196951	Email	guoj307@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	郭军	中国	北京市	北京市
2	浙江省肿瘤医院	方美玉	中国	浙江省	杭州市
3	福建省肿瘤医院	陈誉	中国	福建省	福州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-06-24

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 43 ；
已入组人数	国内: 43 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-11-20；
第一例受试者入组日期	国内：2019-11-20；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；