长春奥贝胆酸镁片II期临床试验-在健康受试者和 PBC 患者中开展的 ZG5266 片的研究

登记号	CTR20213004	试验状态	进行中
申请人联系人	初永盛	首次公示信息日期	2021-11-22
申请人名称	苏州泽璟生物制药股份有限公司

登记号	CTR20213004
相关登记号	暂无
药物名称	奥贝胆酸镁片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗对 UDCA 应答不佳的原发性胆汁性胆管 炎（PBC）患者，或单药治疗对 UDCA 不耐受的 PBC 患者
试验专业题目	在健康受试者和 PBC 患者中开展的 ZG5266 片的剂量递增耐受性、药代动力学、安全性、有效性研究。
试验通俗题目	在健康受试者和 PBC 患者中开展的 ZG5266 片的研究
试验方案编号	ZGOCA002	方案最新版本号	V 1.0
版本日期:	2021-09-18	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	初永盛	联系人座机	0512-57018306	联系人手机号	13079220952
联系人Email	chuys@zelgen.com	联系人邮政地址	江苏省-苏州市-昆山市晨丰路209号	联系人邮编	215300

健 康 受 试 者 中 单 次 给 药 剂 量 递 增 （ SAD ） 和 多 次 给 药 剂 量 递 增（MAD）部分（Ⅰ期）。 主要目的：考察不同剂量ZG5266片在健康受试者中单次给药和多次给药的耐受性和安全性。 次要目的：考察 ZG5266 片在健康受试者中单次给药和多次给药的药代动力学特征。 在PBC患者中多次给药的有效性、安全性和药代动力学部分（II期）。 主要目的：考察ZG5266片选定剂量联合UDCA在对UDCA应答不佳或ZG5266片单药治疗在对UDCA不耐受的PBC患者中的有效性。 次要目的：考察ZG5266片选定剂量联合UDCA在对UDCA应答不佳或ZG5266片单药治疗在对UDCA不耐受的PBC患者中的安全性；考察ZG5266片在PBC患者中多次给药的药代动力学特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	有
入选标准	1 试验前签署知情同意书、对试验内容过程及可能出现的不良反应充分了解；（I期：健康受试者） 2 年龄为18～50岁（含界值），性别不限；（I期：健康受试者） 3 男性受试者体重不低于50公斤、女性受试者体重不低于45公斤。体重指数（BMI）＝体重（kg）/身高2（m2），体重指数在18~28范围内（包括临界值）；（I期：健康受试者） 4 体格检查、生命体征正常或异常无临床意义；（I期：健康受试者） 5 能够按照试验方案要求完成研究；（I期：健康受试者） 6 受试者（包括男性受试者）愿意未来6个月内无生育计划且自愿采取有效避孕措施。（I期：健康受试者） 7 试验前对试验内容过程及可能出现的不良反应充分了解，能依从研究方案并自愿签署知情同意书者；（II期：PBC患者） 8 年龄为18～75岁（含界值），性别不限；（II期：PBC患者） 9 参照美国肝病研究协会2018版相关标准，至少符合以下3项中的2项：n随机前，ALP持续升高时间≥6个月； AMA＞1×ULN，或若AMA≤1×ULN时，则须PBC特异性抗体[抗GP210和/或抗SP100和/或抗2-氧戊二酸脱氢酶复合物PDC-E2）]阳性；入组前肝脏病理检查诊断为PBC。（II期：PBC患者） 10 血ALP及TBIL检测值至少满足一项：ALP≥1.67×ULN；1×ULN＜TBIL 11 Child Pugh评分 ＜7分；（II期：PBC患者） 12 男性受试者和女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣，均必须在研究期间及停止治疗后30天内采取有效的避孕方法；（II期：PBC患者） 13 在入组前至少服用12个月UDCA（稳定剂量≥3个月），或UDCA不耐受（入组前至少未服用UDCA ≥ 3个月）（仅适用于经治患者）。（II期：PBC患者）
排除标准	1 试验前3个月每日吸烟量多于5支者；（I期：健康受试者） 2 对试验药品或者其辅料有过敏史，过敏体质（多种药物及食物过敏）；（I期：健康受试者） 3 有吸毒和/或酗酒史或酒精呼气试验阳性者；（I期：健康受试者） 4 在服用研究药物前三个月内献血或大量失血（>450mL）；（I期：健康受试者） 5 有吞咽困难或任何影响药物吸收的胃肠道疾病史；（I期：健康受试者） 6 在服用研究药物前14天内服用了任何处方药、非处方药、任何维生素产品或中草药；（I期：健康受试者） 7 试验前2周内进食过特殊食物，或存在其他影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素者；（I期：健康受试者） 8 在服用研究药物前28天内或试验期间服用华法林、治疗窗窄的CYP1A2底物、CYP3A4强抑制剂或强诱导剂、胆酸盐外排泵（BSEP）抑制剂等药物者；（I期：健康受试者） 9 最近在饮食或运动习惯上有重大变化；（I期：健康受试者） 10 在服用研究用药前三个月内服用过任何其他研究药物，或参加了任何其他药物临床试验；（I期：健康受试者） 11 女性受试者在筛选期或试验过程中正处在哺乳期或血妊娠结果阳性；（I期：健康受试者） 12 临床实验室检查、心电图等有临床意义异常、或其它临床发现显示有临床意义的下列疾病；（I期：健康受试者） 13 乙肝表面抗原（HBsAg）、丙肝抗体、丙肝核心抗原阳性、艾滋病抗体、梅毒螺旋体抗体筛选阳性；（I期：健康受试者） 14 在服用研究药物前24小时摄取了巧克力、任何含咖啡因、或含黄嘌呤食物或饮料；（I期：健康受试者） 15 在服用研究用药前24小时内服用过任何含酒精的制品；（I期：健康受试者） 16 药物滥用筛查阳性者或在过去五年内有药物滥用史或使用过毒品者；（I期：健康受试者） 17 研究者判断不适合参加临床研究者。（I期：健康受试者） 18 有其他伴随肝病或病史，包括活动性乙型肝炎病毒（HBV）（HBsAg阳性且HBV DNA＞2000 IU/mL） 或丙型肝炎病毒（HCV，HCV抗体阳性且HCV RNA阳性）感染、原发性硬化性胆管炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、先天性胆红素代谢障碍性疾病（如Gilbert’s综合征）所致的胆红素升高、Fibroscan提示重度脂肪肝患者；（II期：PBC患者） 19 患者已知或疑似肝硬化或者有其他PBC的并发症：na) 晚期肝病模型（MELD）得分≥15分；nb) 有肝移植史或计划进行肝移植者；nc) 存在门静脉高压症并发症者，包括：胃底食管静脉曲张，难治性的或利尿剂抵抗性腹水，静脉曲张出血史、静脉曲张治疗史如使用β受体阻滞剂、内镜下组织胶注射或套扎、经颈静脉门体分流术、上消化道出血史；nd) 已被诊断、怀疑有晚期肝硬化或出现过肝硬化并发症，包括：自发性细菌性腹膜炎、肝细胞癌、肝性脑病、肝肾综合征（I型 或II型）患者。（II期：PBC患者） 20 血肌酐（Cr）≥1.5×ULN或血清肌酐清除率 21 筛选期ALT 或者 AST ＞5×ULN；（II期：PBC患者） 22 筛选前1个月内，有重度瘙痒或需要对瘙痒进行系统治疗的受试者；（II期：PBC患者） 23 入组前1个月内使用：奥贝胆酸；硫唑嘌呤；秋水仙碱；环孢霉素；甲氨蝶呤；霉酚酸酯；己酮可可碱；非诺贝特或其它贝特类；辛伐他汀或其他他汀类；布地奈德或其它全身性激素；肝毒性药物（包括α-甲基-DOPA、丙戊酸钠、异烟肼、呋喃妥因等）等药物者；（II期：PBC患者） 24 合并有华法林、治疗窗窄的CYP1A2底物（茶碱、替扎尼定等）、CYP3A4强抑制剂或强诱导剂、胆酸盐外排泵（BSEP）抑制剂（环孢霉素等）者；（II期：PBC患者） 25 入组前2个月使用：针对白介素或其它细胞因子或趋化因子的抗体或免疫疗法；（II期：PBC患者） 26 患有或既往患有需要临床干预的可能在试验期间影响生存的心律失常；或治疗前男性QTcF间期延长达到470ms，女性达到480ms（按Fridericia’s公式校正）；（II期：PBC患者） 27 女性受试者妊娠试验结果阳性或正在哺乳期；（II期：PBC患者） 28 HIV抗体阳性者、梅毒螺旋体抗体阳性且加测RPR试验阳性者或活动性结核者；（II期：PBC患者） 29 存在任何其他干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病或生理状态，如炎症性肠病患者或既往接受过胃旁路术者；（II期：PBC患者） 30 可导致ALP非肝源性升高的疾病（如Paget’s病）或可能导致预期寿命不超过2年的疾病；（II期：PBC患者） 31 近5年患有恶性肿瘤（不包括皮肤局部鳞状细胞癌或接受过治疗的宫颈上皮内瘤样病变），无论是否接受治疗和是否有局部复发或转移证据；（II期：PBC患者） 32 有严重的心血管系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、神经系统、精神疾病（包括酒精和药物滥用引起精神疾病）、免疫缺陷疾病，研究者判断不适宜参加试验者；（II期：PBC患者） 33 在服用研究药物前三个月内献血或大量失血（>450mL）；（II期：PBC患者） 34 长期过量饮酒者，定义为：每周超过14个单位酒精（1单位=360mL啤酒或45mL酒精量为40%的烈酒或150mL酒精含量为12%的葡萄酒）；（II期：PBC患者） 35 筛选前1个月内，参加过其他临床研究的受试者（如果受试者在治疗前退出研究，即未被随机化或未接受治疗，可以入组本研究）；（II期：PBC患者） 36 研究者认为不适合参加临床研究的基础疾病者或其他因素。（II期：PBC患者）

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:奥贝胆酸镁片 英文通用名:ObeticholicacidMagnesiumTablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:2mg 用法用量:I期：4mgQD，8mgQD及高剂量（12mg或16mg或20mg）QD；Ⅱ期：4mgQD（暂定），8mgQD（暂定）及安慰剂QD。 用药时程:I期：连续服药14天；Ⅱ期：连续服药直至完成治疗或达到受试者终止试验标准 2 中文通用名:奥贝胆酸镁片 英文通用名:ObeticholicacidMagnesiumTablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:2mg 用法用量:I期：4mgQD，8mgQD及高剂量（12mg或16mg或20mg）QD；Ⅱ期：4mgQD（暂定），8mgQD（暂定）及安慰剂QD 用药时程:I期：连续服药14天；Ⅱ期：连续服药直至完成治疗或达到受试者终止试验标准 3 中文通用名:奥贝胆酸镁片 英文通用名:ObeticholicacidMagnesiumTablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:2mg 用法用量:I期：4mgQD，8mgQD及高剂量（12mg或16mg或20mg）QD；Ⅱ期：4mgQD（暂定），8mgQD（暂定）及安慰剂QD 用药时程:I期：连续服药14天；Ⅱ期：连续服药直至完成治疗或达到受试者终止试验标准 4 中文通用名:奥贝胆酸镁片 英文通用名:ObeticholicacidMagnesiumTablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:I期：4mgQD，8mgQD及高剂量（12mg或16mg或20mg）QD；Ⅱ期：4mgQD（暂定），8mgQD（暂定）及安慰剂QD 用药时程:I期：连续服药14天；Ⅱ期：连续服药直至完成治疗或达到受试者终止试验标准 5 中文通用名:奥贝胆酸镁片 英文通用名:ObeticholicacidMagnesiumTablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:I期：4mgQD，8mgQD及高剂量（12mg或16mg或20mg）QD；Ⅱ期：4mgQD（暂定），8mgQD（暂定）及安慰剂QD 用药时程:I期：连续服药14天；Ⅱ期：连续服药直至完成治疗或达到受试者终止试验标准 6 中文通用名:奥贝胆酸镁片 英文通用名:ObeticholicacidMagnesiumTablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:I期：4mgQD，8mgQD及高剂量（12mg或16mg或20mg）QD；Ⅱ期：4mgQD（暂定），8mgQD（暂定）及安慰剂QD 用药时程:I期：连续服药14天；Ⅱ期：连续服药直至完成治疗或达到受试者终止试验标准

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:奥贝胆酸镁片（2mg）安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:/ 用法用量:I期：4mgQD，8mgQD及高剂量（12mg或16mg或20mg）QD；Ⅱ期：4mgQD（暂定），8mgQD（暂定）及安慰剂QD 用药时程:I期：连续服药14天；Ⅱ期：连续服药直至完成治疗或达到受试者终止试验标准 2 中文通用名:奥贝胆酸镁片（10mg）安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:/ 用法用量:I期：4mgQD，8mgQD及高剂量（12mg或16mg或20mg）QD；Ⅱ期：4mgQD（暂定），8mgQD（暂定）及安慰剂QD 用药时程:I期：连续服药14天；Ⅱ期：连续服药直至完成治疗或达到受试者终止试验标准

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制性毒性（DLT）观察期内DLT发生率 D4、D7、D15、D21 安全性指标 2 不良事件（AE）/严重不良事件（SAE）、实验室检查（血常规、血生化、凝血常规、尿常规、甲功三项）、体格检查、生命体征（血压、脉搏、体温、呼吸）、12-导联ECG D4、D7、D15、D21 安全性指标 3 PBC患者经ZG5266片治疗12周时，碱性磷酸酶（ALP）＜1.67×正常值上限（ULN）（且ALP较基线下降的百分比≥15%），且总胆红素（TBIL）≤1×ULN的受试者的百分率。 治疗12周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 以下指标的历时性变化：血清ALP、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、TBIL、瘙痒视觉模拟评分法（VAS）评分、PBC-40问卷评分 每次访视时 有效性指标 2 Fibroscan检查肝脏硬度值（LSM）较基线的变化 治疗12周、24周和治疗结束（EOT） 有效性指标 3 AE/SAE、实验室检查（血常规、血生化、凝血常规、尿常规、血脂水平、甲功三项）、体格检查、生命体征（血压、脉搏、体温、呼吸）、12-导联ECG 每次访视时 安全性指标

1	姓名	丁艳华	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	18186879768	Email	dingyanhua2003@126.com	邮政地址	吉林省-长春市-朝阳区新民大街1号
	邮编	130000	单位名称	吉林大学第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	吉林大学第一医院	丁艳华	中国	吉林省	长春市
2	吉林大学第一医院	牛俊奇	中国	吉林省	长春市
3	树兰（杭州）医院	高海女	中国	浙江省	杭州市
4	树兰（杭州）医院	吴丽花	中国	浙江省	杭州市
5	杭州师范大学附属医院	施军平	中国	浙江省	杭州市
6	南京市第二医院	杨永峰	中国	江苏省	南京市
7	天津医科大学总医院	王邦茂	中国	天津市	天津市
8	山西医科大学第二医院	王琦	中国	山西省	太原市
9	首都医科大学附属北京地坛医院	谢雯	中国	北京市	北京市
10	华中科技大学同济医学院附属协和医院	侯晓华	中国	湖北省	武汉市
11	温州医科大学附属第一医院	卢明芹	中国	浙江省	温州市
12	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	吕芳芳	中国	浙江省	杭州市
13	沈阳市第六人民医院	吴晓枫	中国	辽宁省	沈阳市
14	南方医科大学南方医院	侯金林	中国	广东省	广州市
15	中南大学湘雅三医院	刘振国	中国	湖南省	长沙市
16	临沂市中心医院	田峰	中国	山东省	临沂市
17	梅河口市中心医院	潘忠威	中国	吉林省	通化市
18	长治医学院附属和平医院	陈素玲	中国	山西省	长治市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林大学第一医院伦理委员会	同意	2021-11-04

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 75 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；