上海TL118胶囊I期临床试验-TL118胶囊治疗NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者I期临床研究

登记号	CTR20191622	试验状态	进行中
申请人联系人	张大为	首次公示信息日期	2019-08-21
申请人名称	苏州韬略生物科技有限公司

登记号	CTR20191622
相关登记号	暂无
药物名称	TL118胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤
试验专业题目	TL118胶囊在NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征的剂量递增、开放的I期临床试验
试验通俗题目	TL118胶囊治疗NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者I期临床研究
试验方案编号	TL118-Ia；V2.0	方案最新版本号	V4.0
版本日期:	2021-02-03	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	张大为	联系人座机	0512-87168075	联系人手机号	15205266357
联系人Email	david.zhang@teligene.com	联系人邮政地址	江苏省-苏州市-工业园区月亮湾路10号慧湖大厦B605	联系人邮编	215123

1.主要研究目的：评价TL118胶囊在NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者的安全性和耐受性，探索最大耐受剂量（MTD），并确定Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）。2.次要研究目的：（1）评价TL118胶囊单药治疗的药代动力学特征。（2）初步评价TL118胶囊的抗肿瘤疗效。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18周岁，性别不限； 2 经病理组织学和/或细胞学确诊的局部晚期或转移性恶性实体瘤患者，经标准治疗失败，或无标准治疗，或现阶段不适用标准治疗； 3 既往检测存在NTRK基因融合突变； 4 同意提供肿瘤组织样本（如有）用于NTRK基因分析； 5 ECOG体力评分0-2分； 6 预计生存时间3个月以上； 7 根据RECIST1.1，至少有一个可评估的肿瘤病灶； 8 有足够器官功能，必须满足以下标准： 血液：ANC ≥1.5×109/L（1500/mm3），PLT ≥75×109/L，Hb≥9g/dL（90g/L）（筛查前 14 天内未输血、未使用造血刺激因子）； 凝血功能：APTT和INR≤1.5 ULN； 肝脏：若无明确的肝转移，TBIL≤1.5 ULN， AST和ALT ≤2.5ULN；若有肝转移，AST和ALT ≤5.0 ULN，TBIL≤ 3.0 ULN；若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症），TBIL≤ 3.0 ULN； 肾脏：血清肌酐（Scr）≤1.5 ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50ml/min（根据Cockcroft and Gault公式）；超声心动图：LVEF≥50%； 9 有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少12周内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性； 10 受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。
排除标准	1 首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、大分子靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗等系统性抗肿瘤治疗，除外以下几项：亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内，口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准），有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内； 2 在首次使用研究药物前7天内使用过CYP3A4强抑制剂或者CYP3A4强诱导剂； 3 在首次使用研究药物前4周或已知的研究药物的5个半衰期（以时间短的为准）内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗； 4 在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术； 5 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）； 6 无法口服药物，存在吸收障碍综合征或其他任何对胃肠道吸收有影响的状况； 7 有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性等； 8 存在不稳定的具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组； 9 活动性乙型肝炎（乙型肝炎病毒滴度＞1000拷贝/ml或200IU/ml），允许除干扰素以外的预防性抗病毒治疗；活动性丙型肝炎； 10 有未控制的活动性感染需要系统性抗感染治疗或研究者判断不适合入组者； 11 有严重的心血管疾病史，包括但不限于：有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞，QTc间期≥480ms等；首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭或其他3级及以上心血管事件；美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥III级；临床无法控制的高血压； 12 临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组； 13 已知有酒精或药物依赖； 14 精神障碍者或依从性差者； 15 妊娠期或哺乳期女性； 16 研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:TL118胶囊 用法用量:剂量组：50mg；胶囊剂；规格25mg；口服，一天一次，每次50mg；用药时程：单次给药观察3天（D-3至D-1）后进入连续用药阶段，连续用药28天为一周期，直至疾病进展、出现不能耐受的毒性或受试者要求退出试验。 2 中文通用名:TL118胶囊 用法用量:剂量组：100mg；胶囊剂；规格25mg；口服，一天一次，每次100mg；用药时程：单次给药观察3天（D-3至D-1）后进入连续用药阶段，连续用药28天为一周期，直至疾病进展、出现不能耐受的毒性或受试者要求退出试验。 3 中文通用名:TL118胶囊 用法用量:剂量组：200mg；胶囊剂；规格100mg；口服，一天两次，每次100mg；用药时程：单次给药观察3天（D-3至D-1）后进入连续用药阶段，连续用药28天为一周期，直至疾病进展、出现不能耐受的毒性或受试者要求退出试验。 4 中文通用名:TL118胶囊 用法用量:剂量组：200mg；胶囊剂；规格100mg；口服，一天一次，每次200mg；用药时程：单次给药观察3天（D-3至D-1）后进入连续用药阶段，连续用药28天为一周期，直至疾病进展、出现不能耐受的毒性或受试者要求退出试验。 5 中文通用名:TL118胶囊 用法用量:剂量组：300mg；胶囊剂；规格25mg,100mg；口服，一天两次，每次150mg；用药时程：单次给药观察3天（D-3至D-1）后进入连续用药阶段，连续用药28天为一周期，直至疾病进展、出现不能耐受的毒性或受试者要求退出试验。 6 中文通用名:TL118胶囊 用法用量:剂量组：400mg；胶囊剂；规格100mg；口服，一天两次，每次200mg；用药时程：单次给药观察3天（D-3至D-1）后进入连续用药阶段，连续用药28天为一周期，直至疾病进展、出现不能耐受的毒性或受试者要求退出试验。 7 中文通用名:TL118胶囊 英文通用名:TL118capsule 商品名称:暂无 剂型:胶囊 规格:25mg，100mg 用法用量:口服，一天两次，每次250mg 用药时程:单次给药观察3天（D-3至D-1）后进入连续用药阶段，连续用药28天为一周期，直至疾病进展、出现不能耐受的毒性或受试者要求退出试验。 8 中文通用名:TL118胶囊 英文通用名:TL118capsule 商品名称:暂无 剂型:胶囊 规格:100mg 用法用量:口服，一天两次，每次300mg 用药时程:单次给药观察3天（D-3至D-1）后进入连续用药阶段，连续用药28天为一周期，直至疾病进展、出现不能耐受的毒性或受试者要求退出试验。 9 中文通用名:TL118胶囊 英文通用名:TL118capsule 商品名称:暂无 剂型:胶囊 规格:50mg（以游离碱计42mg） 用法用量:口服，一天两次，每次350mg 用药时程:单次给药观察3天（D-3至D-1）后进入连续用药阶段，连续用药28天为一周期，直至疾病进展、出现不能耐受的毒性或受试者要求退出试验。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 最大耐受剂量（MTD）/II期临床试验推荐剂量（PR2D） 单次用药及连续用药第一周期 安全性指标 2 剂量限值毒性（DLT）发生情况和频率 单次用药及连续用药第一周期 安全性指标 3 不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）发生情况和频率（根据NCI CTCAE 5.0） 从受试者签署知情同意书起，至末次用药后30天（或至受试者开始新的抗肿瘤治疗前） 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学指标：包括但不限于AUC、CL、 Cmin、Cmax、T1/2等 单次用药及连续用药第一周期 有效性指标+安全性指标 2 疗效：根据RECIST 1.1标准确定的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS） 每个偶数周期末进行肿瘤评估，首次评价为CR或PR需在4周（+7天）重复影像学检查予以确认。停药时未发生肿瘤进展（PD）的受试者继续每8周（±7天）一次影像学评估直到PD、死亡或开始新的抗肿瘤治疗。 有效性指标 3 疗效：缓解持续时间（DOR） 每个偶数周期末进行肿瘤评估，首次评价为CR或PR需在4周（+7天）重复影像学检查予以确认。停药时未发生肿瘤进展（PD）的受试者继续每8周（±7天）一次影像学评估直到PD、死亡或开始新的抗肿瘤治疗。 有效性指标

1	姓名	李进	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13761222111	Email	lijin@csco.org.cn	邮政地址	上海市-上海市-浦东新区云台路1800号
	邮编	200123	单位名称	上海市东方医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市东方医院	李进	中国	上海	上海
2	首都医科大学附属北京胸科医院	张同梅	中国	北京市	北京市
3	湖南省肿瘤医院	陈建华	中国	湖南省	长沙市
4	四川大学华西医院	王永生、姜愚	中国	四川省	成都市
5	复旦大学附属妇产科医院	康玉	中国	上海市	上海市
6	复旦大学附属中山医院	周宇红	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市东方医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-07-31
2	上海市东方医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-01-22
3	上海市东方医院（同济大学附属东方医院）医学伦理委员会	同意	2020-12-11
4	上海市东方医院（同济大学附属东方医院）医学伦理委员会	同意	2021-05-12

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 50 ；
已入组人数	国内: 26 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-10-08；
第一例受试者入组日期	国内：2019-10-15；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；