上海盐酸奈必洛尔片III期临床试验-奈必洛尔在原发性高血压患者中的疗效与安全性的 III 期研究

登记号	CTR20191808	试验状态	进行中
申请人联系人	Allen Guo	首次公示信息日期	2020-01-10
申请人名称	美纳里尼（中国）投资有限公司

登记号	CTR20191808
相关登记号	CTR20192725
药物名称	盐酸奈必洛尔片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	轻度至中度原发性高血压
试验专业题目	一项随机、双盲、双模拟、多中心、活性药物对照比较奈必洛尔与比索洛尔在中国 轻度至中度原发性高血压患者中的疗效与安全性的 III 期研究
试验通俗题目	奈必洛尔在原发性高血压患者中的疗效与安全性的 III 期研究
试验方案编号	MACN/17/Neb-Hyp/001；版本号：2.1，日期：2019年6月7日	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2019-12-27	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	Allen Guo	联系人座机	021-52970001	联系人手机号	13913843023
联系人Email	allen.guo@ext.menarini-cn.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市普陀区岚皋路567号品尊国际B座10楼	联系人邮编	200333

这项研究旨在评估奈必洛尔相较于比索洛尔在治疗患有轻度至中度高血压的中国患者时的疗效的非劣效性与安全性。 主要目的：评估奈必洛尔相较于比索洛尔在治疗轻度至中度原发性高血压患者中的抗高血压疗效的非劣效性。 次要目的：评估奈必洛尔相较于比索洛尔在轻度至中度高血压患者中的安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 18-70 岁（含）的中国男性和女性成年门诊患者。 2 诊断为轻度至中度原发性高血压并有以下情况的患者： 平均坐位舒张压（DBP）* ≥ 90 mmHg 且 3 患者可以存在以下情况 a. 既往接受过高血压治疗，且研究者认为停用其治疗是安全的。 b. 既往未诊断为高血压或未接受过抗高血压治疗。 4 患者愿意且能够提供书面知情同意书。 5 患者愿意从筛选直至研究结束遵守研究对生活方式的要求。 6 患者愿意且能够 遵守所有的研究要求（包括预定的研究访视、治疗 计划、实验室检查以及其他研究流程）。 7 患者同意在参加这项研究期间不使用可能影响血压的以下禁用药 物： a. 所有抗高血压药物、硝酸酯类药物、血管舒张药、利尿剂 （呋噻米、氢氯噻嗪和螺内酯等），以及其他β-受体阻滞剂； b. 单胺氧化酶 （MAO） 抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 （SSRI）、三环类抗抑郁药（TCA）； c. 茶碱、β-受体激动剂； d. 容易引起钠潴留的药物如皮质类固醇（不包括外用类固醇，或 小剂量的激素替代治疗）； e. 胆酸结合树脂，长期使用大剂量（定义为治疗关节炎所需剂 量）非甾体类抗炎药物（NSAIDs）， f. 钾补充剂， g. 口服避孕药； h. 处方药、草药、非处方药（OTC）和/或含麻黄素的膳食补充 剂以及其他拟交感神经胺类； i. 诱导（利福平、卡马西平或地塞米松）或抑制（安非他酮 、 氟西汀、帕罗西汀、度洛西汀等） 细胞色素 P4502D6 （CYP2D6）的药物、草药制剂以及膳食补充剂（参见附录 21.2 中的详细信息）。 8 女性患者如果存在以下情况，则符合入选标准参与研究： a. 无生育能力（即生理上无法怀孕），包括以下女性： - 接受过子宫切除术 - 接受过双侧卵巢切除术（卵巢摘除） - 接受过双侧输卵管结扎术 - 绝经后（总绝经时间≥1 年） b. 具有生育能力的女性在筛选和随机分组访视中的血清妊娠测试 结果为阴性，没有在进行哺乳，并且在研究入组前和整个研究 过程中采取充分的避孕措施，直到最后一次研究药物给药后 180 天为止。在始终使用并遵循产品说 明书和医生指导的情况下，充分的避孕措施定义如下： - 女性患者在入组前其伴侣已切除输精管、不育且为该女性 患者的唯一性伴侣 - 报道的避孕失败率低于每年 1%的任何宫内节育装置 - 双重避孕，定义为同时使用避孕套与杀精子凝胶、泡沫、 栓剂或薄膜；或含杀精剂的隔膜；或男性避孕套 和隔膜 9 如果男性患者已切除输精管或同意在研究期间直至最后一次服用研 究药物之后至少180 天使用有效避孕措施，则符合入选标准参与研 究。
排除标准	1 患有继发性高血压、恶性高血压（包括视网膜出血、渗出和视神经 乳头水肿）或重度原发性高血压（SBP ≥180 mmHg 或 DBP ≥110 mmHg）。 2 筛选期间双臂 3 次连续血压读数情况为： SBP 相差 20 mmHg 以 上，DBP 相差 10 mmHg 以上。 3 有缺血性心脏病（不稳定性心绞痛和心肌梗塞）、过去 6 个月内发 作的脑血管疾病、情况控制不良的糖尿病（空腹血糖> 11.1 mmol/L [200 mg/dL]）病史。 4 心电图（ECG）检查异常，包括 AV 阻滞、病态窦房结综合征、窦 房阻滞或心动过缓（仰卧位静止心率 5 需要抗心律失常药物治疗的房颤或复发性快速性心律失常。 6 需要治疗的心力衰竭（左室射血分数 [LVEF] ≤ 50%）、有血液动力 学意义的瓣膜疾病。 7 哮喘、支气管痉挛、慢性阻塞性肺病 （COPD）。 8 患有重度外周动脉阻塞性疾病和雷诺氏综合征或嗜铬细胞瘤和代谢 性酸中毒且未接受治疗的患者。 9 尿蛋白和肌酐显著升高（尿液分析中尿蛋白阳性、肌酐>2.2 mg/dL 或>200 μmol/L）。 10 天冬氨酸氨基转移酶 （AST） 、 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶（ALT）、 总胆红素显著升高，或肝功能明显受损的其他证据（AST >2.0 ×正 常上限[ULN]，AST >2.0 × ULN，或总胆红素 >2.5 × ULN）。 11 显著的甲状腺疾病（促甲状腺激素[TSH] > 1.5 × ULN）。 12 β-受体阻滞剂过敏或重度不良反应病史。 13 既往 2 年内有无法解释的晕厥史，或已知的晕厥性疾病。 14 既往 6 个月内的经皮冠状动脉成形术或冠状动脉旁路手术。 15 重度外周循环障碍。 16 已知对奈必洛尔、比索洛尔或这两种药物的任何赋型剂（即聚山梨 酯 80、羟丙甲纤维素、乳糖一水合物、玉米淀粉、交 联羧甲基纤 维素钠、微晶纤维素、二氧化硅、无水胶体以及 硬脂酸镁）产生过敏或超敏反应的情况。 17 人免疫缺陷病毒（HIV）、丙肝抗体（HCV Ab）和/或乙肝表面抗 原（HBsAg）阳性。 18 （可能的）妊娠或哺乳。 19 筛选访视之前的 12 个月内有毒品、酒精或其他的物质滥用史。 20 出现研究者认为会不利于参与者遵守研究方案或完成研究（如终期 疾病、精神障碍）的任何并发症。 21 在过去 120 天内接受过研究药物的治疗。 22 预计无法配合研究工作。 23 正在使用的中药或中成药明确说明用于治疗高血压或可能影响血压 的患者。 24 在导入期出现血压 SBP >180 mmHg 或 DBP >110 mmHg 的患者应被 排除并接受标准化的抗高血压治疗。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:奈必洛尔 用法用量:奈必洛尔（5mg，片剂）给药方式：每天早晨口服，每天一次奈必洛尔（5mg）+比索洛尔模拟片（安慰剂），每天一次，持续8周，应在每天的同一时间服药。 2 中文通用名:比索洛尔模拟片（安慰剂） 用法用量:比索洛尔模拟片（安慰剂，片剂）给药方式：每天早晨口服，每天一次奈必洛尔（5mg）+比索洛尔模拟片（安慰剂），每天一次，持续8周，应在每天的同一时间服药。 3 中文通用名:奈必洛尔片 英文通用名:Nebilettablet 商品名称:无 剂型:片剂 规格:5mg 用法用量:奈必洛尔（5mg，片剂）给药方式：每天早晨口服，每天一次奈必洛尔（5mg）+比索洛尔模拟片（安慰剂），每天一次，持续8周，应在每天的同一时间服药。 用药时程:8周 4 中文通用名:比索洛尔模拟片（安慰剂） 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:片剂 规格:5mg 用法用量:比索洛尔模拟片（安慰剂，片剂）给药方式：每天早晨口服，每天一次奈必洛尔（5mg）+比索洛尔模拟片（安慰剂），每天一次，持续8周，应在每天的同一时间服药。 用药时程:8周

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:比索洛尔（通用名称：富马酸比索洛尔片英文名称：BisoprololFumaraleTablets商品名称：康忻（Concor）） 用法用量:比索洛尔（5mg，片剂）给药方式：每天早晨口服，每天一次比索洛尔（5mg）+奈必洛尔模拟片（安慰剂），每天一次，持续8周，应在每天的同一时间服药。 2 中文通用名:奈必洛尔模拟片（安慰剂） 用法用量:奈必洛尔模拟片（安慰剂，片剂）给药方式：每天早晨口服，每天一次比索洛尔（5mg）+奈必洛尔模拟片（安慰剂），每天一次，持续8周，应在每天的同一时间服药。 3 中文通用名:富马酸比索洛尔 英文通用名:BisoprololFumaraleTablets 商品名称:康忻（Concor） 剂型:片剂 规格:5mg 用法用量:比索洛尔（5mg，片剂）给药方式：每天早晨口服，每天一次比索洛尔（5mg）+奈必洛尔模拟片（安慰剂），每天一次，持续8周，应在每天的同一时间服药。 用药时程:8周 4 中文通用名:奈必洛尔模拟片（安慰剂） 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:片剂 规格:5mg 用法用量:奈必洛尔模拟片（安慰剂，片剂）给药方式：每天早晨口服，每天一次比索洛尔（5mg）+奈必洛尔模拟片（安慰剂），每天一次，持续8周，应在每天的同一时间服药。 用药时程:8周

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第 8 周时的坐位 DBP 相对于基线值的变化。 第 8 周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第 8 周时的立位 DBP 相对于基线值的变化。 第 8 周 有效性指标 2 第 8 周时的坐位 SBP 相对于基线值的变化。 第 8 周 有效性指标 3 第 8 周时的立位 SBP 相对于基线值的变化。 第 8 周 有效性指标 4 应答率，定义为出现以下一种或全部两种情况的患者比例：n(a) SBP 应答：临床坐位SBP 第 8 周 有效性指标 5 第 8 周时平均坐位脉压（msPP）相对于基线值的变化。 第 8 周 有效性指标 6 第 8 周时的平均 24 小时动态血压相对于基线值的变化。 第 8 周 有效性指标 7 在 给 予 研 究 药 物 之 后 出 现 的 所 有 治 疗 中 出 现 的 不 良 事 件n（TEAE），包括异常的实验室检查结果，将会进行适当评估以识别任n何新出现的安全性发现。 治疗过程中 安全性指标

1	姓名	王继光	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13764189476	Email	jiguangw@163.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市瑞金二路197号
	邮编	200025	单位名称	上海交通大学附属瑞金医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海交通大学附属瑞金医院	王继光	中国	上海	上海
2	广西壮族自治区人民医院	刘伶	中国	广西	南宁
3	北京医院	刘蔚	中国	北京	北京
4	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	张昕	中国	内蒙古	包头
5	北京市平谷区医院	高筱红	中国	北京	北京
6	海南省第三人民医院	林玲	中国	海南	三亚
7	天津医科大学总医院	孙跃民	中国	天津	天津
8	徐州医科大学附属医院	朱红	中国	江苏	徐州
9	中山大学孙逸仙纪念医院	王景峰	中国	广东	广州
10	浙江省人民医院	谢建洪	中国	浙江	杭州
11	北京大学第一医院	张岩	中国	北京	北京
12	首都医科大学附属北京安贞医院	史冬梅	中国	北京	北京
13	宁夏医科大学总医院	薛莉	中国	宁夏	银川
14	赤峰市医院	满荣海	中国	内蒙古	赤峰
15	首都医科大学宣武医院	华琦	中国	北京市	北京市
16	银川市第一人民医院	陈芳	中国	宁夏回族自治区	银川市
17	岳阳市一人民医院	徐细平	中国	湖南省	岳阳市
18	青海大学附属医院	任明	中国	青海省	西宁市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海交通大学医学院附属瑞金医院	同意	2019-09-10

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 280 ；
已入组人数	国内: 98 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-12-02；
第一例受试者入组日期	国内：2021-01-07；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；