长沙Troriluzole胶囊III期临床试验-评价troriluzole 在脊髓小脑性共济失调患者中的长期疗效和安全性

登记号	CTR20192484	试验状态	进行中
申请人联系人	王智瑶	首次公示信息日期	2020-03-04
申请人名称	拜奥新管理（上海）有限公司

登记号	CTR20192484
相关登记号	暂无
药物名称	Troriluzole 胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	脊髓小脑性共济失调
试验专业题目	在脊髓小脑性共济失调成人受试者中评估 troriluzole 的长期、 随机、 双盲、 安慰剂对照 III 期临床研究
试验通俗题目	评价troriluzole 在脊髓小脑性共济失调患者中的长期疗效和安全性
试验方案编号	BHV4157-206	方案最新版本号	V08
版本日期:	2021-04-19	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	王智瑶	联系人座机	021-51727397	联系人手机号
联系人Email	zoey.wang@bioshin.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-中国(上海)自由贸易试验区世纪大道210号6楼6075室	联系人邮编	200120

通过共济失调评估和评定功能性量表(f-SARA)总评分评估，比较troriluzole（200 mg每日一次）与安慰剂对脊髓小脑性共济失调（SCA）受试者进行48周随机治疗后，在共济失调症状方面的疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在方案要求的任何程序开始前，受试者（或根据IRB/IEC的要求，其合法代表）必须提供已签字的书面知情同意书（IRB/EC专用） 2 18至75岁（含）的男性和女性门诊受试者 3 具有下述特定遗传性共济失调的确诊或疑诊：SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8和SCA10；i.受试者应具有CLIA认证的实验室或等同的国家实验室（可提供检查结果，需咨询申办方并由申办方确认实验室的等同性）确定的基因型诊断； 4 在无他人辅助的情况下行走8米（允许使用拐杖和其他器具） 5 筛选时f-SARA总评分≥3 6 f-SARA的步态分项评分≥1 7 基线/随机化时，根据对病史、体格检查、实验室检查结果以及心电图检查进行的评估，研究者判定为病情稳定。受试者必须具有足够的体力，且预期可按照设计完成本试验 8 有至少6年或相当程度的教育经历，且中文的流利程度足以完成必要的量表填写任务，以及理解知情同意书中的内容 9 受试者必须具有足够的听力、视力以及语言表达能力，可进行f-SARA评定以及方案中规定的其他神经精神系统检测和访谈；足够的视力定义为满足以下两项：（1）在最佳传统矫正（佩戴常规眼镜或隐形眼镜）的情况下双眼视力≥20/200；以及，（2）根据PI的判断，受试者能够接受f-SARA评估而不受视觉损害的显著影响 10 受试者必须能够理解并同意遵守指定的给药方案和程序；定期参与计划的诊室访视；并就不良事件和合并用药问题与研究人员可靠地沟通 11 有生育能力的女性a.所有性活跃且有生育能力的女性（Women of Child-Bearing Potential, WOCBP）必须同意在整个研究期间（即，从基线前30天开始，直至研究药物末次给药后30天）使用两种避孕方法：i.一种屏障法（例如，子宫帽加杀精剂、避孕套加杀精凝胶、宫内节育器、宫颈帽）；ii.以及另一种方法。另一种方法包括口服避孕药或另外一种屏障法；b.WOCBP的筛选访视时血清妊娠检测必须为阴性，且在给药72小时内尿妊娠检测为阴性。c.性活跃且伴侣为WOCBP的男性必须同意在整个研究期间（首次治疗开始至研究药物末次给药后90天）使用两种避孕方法
排除标准	1 MMSE评分≤24 2 除了入选标准中规定的一种遗传性共济失调之外，存在可明显解释或显著造成受试者共济失调症状的任何其他医学病症（例如，酒精中毒、维生素缺乏、多发性硬化、血管疾病、肿瘤、副肿瘤性疾病、头部损伤、特发性迟发性共济失调、多系统萎缩症），或存在可干扰共济失调症状评估的其他医学病症（例如，卒中、关节炎） 3 根据研究者的判断，受试者的明显痉挛状态或张力障碍可影响f-SARA工具评估潜在共济失调严重程度的能力。 4 f-SARA的任何单项（1至4项）评分为4分 5 在筛选前的1月内，受试者可能还未开始理疗或作业治疗，且预期在随机治疗期，不会开始此类疗法。对于正在接受职业或物理疗法的受试者，如果治疗强度从筛选前2个月开始，以及在整个随机治疗期均保持不变，则可以继续接受此类治疗 6 筛选或基线时，如果出现可能影响f-SARA准确反映共济失调严重程度变化能力的医学病症或疾病状态的变化，则应排除受试者 7 卒中临床病史。注：对于具有短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack, TIA）病史的受试者，如果TIA发生在筛选前至少3个月，且受试者接受了适当的治疗[例如，血小板聚集抑制剂]，则可以入组 8 免疫受损受试者。注：对于接受全身免疫抑制剂的受试者，如果接受的抑制剂剂量稳定，无临床相关免疫抑制状况，且白细胞计数（WBC）在正常范围内，则可接受随机化 9 根据研究者的判断，存在有临床意义的活动性肝病，或曾因肝脏问题对药物不耐受 10 有医学意义的胃肠道（Gastrointestinal, GI）病史，包括：i.当前诊断为活动性、消化性溃疡或在过去6个月内出现胃肠出血和/或筛选时患慢性炎症性肠病；ii.可影响研究药物吸收的任何胃肠道手术史；iii.长期或频繁出现稀便；iv.重度口腔干燥（口干） 11 维生素B12或叶酸缺乏。注：对于维生素B12缺乏的受试者，如果在随机化前已接受稳定的维生素B12补充剂至少3个月，且随机化前维生素B12水平处于正常范围内，则可以参加本研究 12 筛选前5年内诊断为血液恶性肿瘤或实体恶性肿瘤。注意：患有局灶性皮肤癌、基底细胞或鳞状细胞癌病史的受试者如果在随机化之前处于无癌症状态，可以入组本研究。对于患有其他局灶性癌症（没有转移扩散）并且治疗在基线前2年之前已经完成的患者，如果目前未接受治疗并且已经缓解，经研究者判定，在研究期间不会复发或需进行进一步的癌症治疗，则可以入组该研究。如果受试者的癌症处于缓解期并且受试者接受稳定的维持治疗以降低其复发风险，则允许使用抗激素治疗（例如他莫昔芬） 13 筛选前30天内存在任何不稳定的心血管（包括无法控制性高血压）、肺、胃肠道或肝脏疾病 14 终末期心血管疾病（例如，充血性心力衰竭纽约心脏协会[Congestive Heart Failure New York Heart Association, CHF NYHA] III级或IV级，或不稳定型心绞痛） 15 因精神分裂症或双相情感障碍而接受治疗，或存在这两种疾病的终生诊断 16 过去6个月内存在活动性严重抑郁发作。注：对于接受稳定剂量的非三环类、非单胺氧化酶抑制剂（MAOI）抗抑郁药（例如，五羟色胺再摄取抑制剂、五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、安非他酮）维持治疗，且症状处于缓解状态的受试者，如果受试者在随机化前已接受稳定的剂量治疗3个月，且预期在整个研究的随机治疗期不会调整剂量，则可以入组 17 此条标准根据美国2019年9月23日的管理函已被删除 18 根据DSM-V标准，12个月内具有药物或酒精滥用史 19 根据研究者的临床判断，受试者存在试验期间可能使其出现重大不良事件的非预期风险或干预安全性和疗效评估的任何医学、神经病学或精神病学疾病史或证据 20 慢性肺病或慢性肺部症状史 21 筛选时患有无法控制性高血压（例如，重复检测显示舒张压≥ 96 mmHg） 22 根据筛选时促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）水平>正常范围上限（Upper Limit of Normal, ULN）以及游离甲状腺素（Thyroxine, T4） 23 筛选时肝脏检查结果异常（基线前筛选时可重复检测一次，以进行确认）：i. 天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminiotransferase, AST）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase, ALT）或GGT > ULN的1.5倍；或ii. 总胆红素 > ULN的2倍（如果受试者有记录的Gilbert综合征病史，如果申办方允许，受试者可以入组）。 24 筛选时胰淀粉酶或脂肪酶值大于ULN的1.5倍（基线前筛选时可重复检测一次，以进行确认） 25 筛选时糖化血红蛋白（HbA1C） ≥ 8.0 % 26 筛选时存在肾脏疾病，根据是否出现下述标准之一来确定：i. 根据重新表达的简化（四变量）肾脏疾病饮食调整（Modification of Diet in Renal Disease, MDRD）研究公式计算的肾小球滤过率估计值（Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR） 27 筛选时存在血液学异常：i. 血红蛋白 28 筛选时人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）呈阳性（经确证性Western Blot检测阳性证实） 29 筛选时HBsAg或HCV阳性 30 经重复测量证实筛选或基线时QTc（Bazett）和QTc（Fridericia）间期> 480毫秒，或未得到控制的心律失常或频发室性早搏（Premature Ventricular Contraction, PVC）（> 5次/分）或莫氏II型二度或三度房室（Atrioventricular, AV）传导阻滞或存在急性或亚急性心肌梗死或缺血证据 31 既往因任何原因不耐受利鲁唑治疗 32 随机化前60天内，以及在整个研究期间，接受利鲁唑治疗 33 既往参加过troriluzole的其他临床试验 34 根据研究者的判断，既往因缺乏临床获益而停用利鲁唑；利鲁唑的停药原因应记录在受试者的病历中 35 在随机化（基线访视）前30天内以及在研究的随机治疗期，禁止使用氯唑沙宗 36 在随机化（基线访视）前30天内以及在研究的随机治疗期，禁止使用氨基比林 37 在随机化（基线访视）前30天内以及在研究的随机治疗期，禁止使用乙酰胆碱酯酶抑制剂 38 在随机化（基线访视）前30天内以及在研究的随机治疗期，禁止使用美金刚、托吡酯、拉莫三嗪、N-乙酰半胱氨酸、氯胺酮、丙戊酸钠 39 在随机化（基线访视）前30天内以及在研究的随机治疗期，禁止使用伐尼克兰（Chantix？） 40 在随机化（基线访视）前30天内以及在研究的随机治疗期，禁止使用三环类抗抑郁药以及单胺氧化酶（Mono-Amine-Oxidase, MAO）抑制剂 41 在随机化（基线）前30天内开始使用抗焦虑药或助眠药物（如果在随机化（基线）前这些药物已以稳定的剂量使用30天以上，则允许使用）。注：在接受必要的医学诊断检测前，可按需接受低剂量抗焦虑药前驱给药 42 随机化（基线访视）前30天内使用医用大麻（研究期间，受试者不得使用医用大麻）。同样的标准适用于娱乐性使用大麻 43 如果在筛选前，受试者已以稳定的剂量使用草药至少30天，在医学监查员同意的情况下，允许使用此类草药 44 筛选和基线之间改良功能SARA评分差异≥ 2分，则排除受试者

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Troriluzole胶囊 英文通用名:TroriluzoleCapsule 商品名称:无 剂型:胶囊剂 规格:140mg 用法用量:口服；前四周：1天1次，每次140mg；第5周至研究结束：1天1次，每次200mg。 用药时程:第1周至研究结束 2 中文通用名:Troriluzole胶囊 英文通用名:TroriluzoleCapsule 商品名称:无 剂型:胶囊剂 规格:60mg 用法用量:口服；1天1次，每次200mg。 用药时程:第5周至研究结束
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂胶囊 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:胶囊剂 规格:140mg 用法用量:口服；前四周：1天1次，每次140mg；第5周至研究结束：1天1次，每次200mg。 用药时程:第1周至研究结束 2 中文通用名:安慰剂胶囊 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:胶囊剂 规格:60mg 用法用量:口服；1天1次，每次200mg。 用药时程:第5周至研究结束

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 受试者的f-SARA总评分 随机治疗期第48周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 PIFAS评分与基线的变化 随机治疗期第48周 有效性指标 2 FARS-ADL评分与基线的变化 随机治疗期第48周 有效性指标 3 FARS-FUNC评分与基线的变化 随机治疗期第48周 有效性指标 4 从病例报告表中识别的下列不良事件的频率：AE（按严重程度、与研究药物的关系和总体列出）、SAE、导致终止治疗的AE 随机治疗期和扩展期 安全性指标

1	姓名	唐北沙	学位	医学学士	职称	主任医师
	电话	0731-84327216	Email	bstang7398@163.com	邮政地址	湖南省-长沙市-湖南省长沙市湘雅路87号
	邮编	410008	单位名称	中南大学湘雅医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中南大学湘雅医院	江泓	中国	湖南省	长沙市
2	四川大学华西医院	商慧芳	中国	四川省	成都市
3	Columbia University	Sheng-Han Kuo	美国	New York	New York
4	University of California, Los Angeles (UCLA)	Susan Perlman	美国	Los Angeles	California
5	Johns Hopkins	Liana Rosenthal	美国	Lutherville	Maryland
6	Massachusetts General Hospital	Jeremy Schmahmann	美国	Boston	Massachusetts
7	University of Colorado Hospital	Lauren Seeberger	美国	Aurora	Colorado
8	Emory University	George Wilmot	美国	Atlanta	Georgia
9	University of South Florida (USF)	Theresa Zesiewicz	美国	Tampa	Florida
10	Houston Methodist	Tetsuo Ashizawa	美国	Houston	Texas
11	University of California, San Francisco (UCSF)	Michael Geschwind	美国	San Francisco	California
12	University of Michigan	Vikram Shakkottai	美国	Ann Arbor	Michigan
13	University of Florida Health	Sankarasubramoney Subramony	美国	Gainesville	Florida
14	Beth Israel Deaconness Medical Center	Patricia Greenstein	美国	Boston	Massachusetts
15	Northwestern University	Puneet Opal	美国	Chicago	Illinois
16	CNS Trials	Omid Omidvar	美国	Long Beach	California
17	University of Chicago	Christopher Gomez	美国	Chicago	Illinois
18	Barrow Neurological Institute	Terry Fife	美国	Phoenix	Arizona
19	Swedish Health Services	Pravin Khemani	美国	Seattle	Washington
20	Mayo Clinic Florida	Zbigniew Wszolek	美国	Jacksonville	Florida
21	University of Pennsylvania	Pedro Gonzalez-Alegre	美国	Philadelphia	Pennsylvania
22	Duke University Movement Disorders Clinic	Burton Scott	美国	Durham	North Carolina
23	Northwest Neurology, Ltd.	Andrew Gordon	美国	Lake Barrington	Illinois

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中南大学湘雅医院医学院伦理委员会	同意	2019-10-21
2	四川大学华西医院伦理委员会	同意	2019-12-18
3	中南大学湘雅医院医学伦理委员会	同意	2020-03-27
4	四川大学华西医院伦理委员会	同意	2020-04-22
5	中南大学湘雅医院医学伦理委员会	同意	2020-05-29
6	中南大学湘雅医院医学伦理委员会	同意	2020-06-12
7	四川大学华西医院伦理委员会	同意	2020-06-19
8	中南大学湘雅医院医学伦理委员会	同意	2020-09-09
9	四川大学华西医院伦理委员会	同意	2020-09-24
10	中南大学湘雅医院医学伦理委员会	同意	2021-06-29
11	四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会	同意	2021-09-06

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 15 ； 国际: 210 ；
已入组人数	国内: 15 ； 国际: 210 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-11-20；     国际：2019-03-08；
第一例受试者入组日期	国内：2020-12-07；     国际：2019-04-12；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；