长春LNK01001胶囊I期临床试验-评价LNK01001胶囊在类风湿关节炎患者中多次给药、随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学特征的Ⅰb期临床研究

登记号	CTR20213112	试验状态	进行中
申请人联系人	王雪郦	首次公示信息日期	2021-12-10
申请人名称	凌科药业（杭州）有限公司

登记号	CTR20213112
相关登记号	暂无
药物名称	LNK01001胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿关节炎
试验专业题目	评价LNK01001胶囊在类风湿关节炎患者中多次给药、随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学特征的Ⅰb期临床研究
试验通俗题目	评价LNK01001胶囊在类风湿关节炎患者中多次给药、随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学特征的Ⅰb期临床研究
试验方案编号	LK001103	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2021-09-22	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	王雪郦	联系人座机	0571-87711186	联系人手机号	16176785412
联系人Email	sweigand1@lynkpharma.com	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-经济技术开发区福城路291号5_402室	联系人邮编	310018

主要目的： 评价LNK01001胶囊在类风湿关节炎患者中的安全性和耐受性； 评价LNK01001胶囊在类风湿关节炎患者中的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特征； 次要目的： 评价LNK01001胶囊在类风湿关节炎患者中的药效动力学（Pharmacodynamics, PD）特征、药代动力学/药效动力学（PK/PD）相关性。

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 试验前签署知情同意书、并对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解； 2 年龄为18～70岁（包括两端），男女不限； 3 男性受试者体重不低于50公斤、女性受试者体重不低于45公斤。体重指数（BMI）＝体重（kg）/身高2（m2），体重指数在18~30 kg/m2范围内（包括临界值）； 4 受试者（包括伴侣）愿意自筛选至最后一次研究药物给药后6个月内自愿采取有效避孕措施，具体避孕措施见附录； 5 确诊为类风湿关节炎，符合2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）分类标准（见附件5）； 6 筛选时C反应蛋白或超敏C-反应蛋白（CRP/hsCRP）≥正常值上限； 7 筛选时及基线访视时有≥4个肿胀和/或疼痛关节（基于66个关节计数）； 8 在试验首次给药前未使用过任何改善病情抗风湿药（DMARDs），或在首次给药前已使用甲氨蝶呤（MTX）剂量稳定≥4 周，或使用过甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、氯喹/羟氯喹、金制剂、青霉胺等药物但至首次给药前已停止用药时间≥7个药物半衰期者； 9 受试者能够和研究者进行良好的沟通，并且理解和遵守本研究的各项要求者，并能够按照试验方案要求完成试验者；
排除标准	1 对LNK01001主要成分及辅料过敏者，或过敏体质（多种药物及食物过敏）； 2 有任何可能影响药物体内吸收的疾病，如吞咽困难或肠胃系统疾病； 3 筛选或基线检查时有任何一项实验室检查指标符合下列标准：n1)tAST或ALT＞1.5倍ULNn2)t总胆红素＞2倍ULNn3)t血红蛋白（男性）＜10.0g/dL(100.0g/L)，或（女性）＜9.0g/dL(90.0g/L)n4)t总白细胞数＜3.0×109/Ln5)t中性粒细胞数＜1.0×109/Ln6)t肌酐清除率（CLcr）≤50 mL/minn7)t研究者认为可能对本研究结果评价产生干扰的任何有临床意义的实验室异常值。 4 筛选期心电图检查QTC，男性> 470 ms，女性> 480 ms，或经研究者判断为异常有临床意义且研究者判断不能入组者； 5 T-spot检查结果阳性者，或有结核（TB）病史者，或与活动性结核患者有家庭内接触且没有接受过适当及有记录的TB预防治疗者； 6 病毒性肝炎（包括乙肝和丙肝）、艾滋病抗体、梅毒螺旋体抗体筛选阳性者（梅毒螺旋体阳性需加查RPR，研究者根据结果决定是否可入组），或乙肝表面抗原阴性、乙肝表面抗体阴性、乙肝核心抗体阳性且HBV DNA定量>0者； 7 女性受试者在筛查期或试验过程中正处在哺乳期或血清妊娠结果阳性，或计划在研究期间或末次给药后6个月内怀孕或哺乳的受试者； 8 尿药筛查及酒精呼吸试验阳性者； 9 有以下任何一种疾病的病史或证据：n1)t有除RA外的任何全身性炎症性疾病者。n2)t有费尔蒂综合征（Felty综合征）者。n3)t试验首次给药前6个月内出现过失代偿性心力衰竭（纽约心脏病协会分级为III和IV）、不稳定性心绞痛、中风或短暂性脑缺血发作、心肌梗死、持续性且有临床意义的心律失常、进行过冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入术。n4)t有淋巴增生性疾病病史，或有可能是淋巴增生性疾病的各种体征或症状，包括淋巴结病或脾肿大，或发生过已进行治疗或未进行治疗的恶性肿瘤，无论是否有局部复发或转移的证据。n5)t受试者在筛选访视前5年内有任何活动性恶性肿瘤或恶性肿瘤病史，除经治疗且认为已治愈的皮肤鳞状或基底细胞癌、宫颈原位癌或乳腺导管原位癌除外。n6)t患有遗传学免疫缺陷或有遗传性免疫缺陷家族病史。n7)t患有血液恶液质或任何可引起溶血或红细胞不稳定的疾病，如疟疾、溶血性贫血。n8)t试验首次给药前6个月内接受过关节手术者。n9)t筛选前3个月内存在严重感染或筛选前7天内存在急性感染症状，经研究者判断不适合参加者。n10)t筛选前3个月内有带状疱疹病史者或水痘病史者；n11)t在过去五年内有药物滥用史或使用过毒品者；n12)t有心血管、呼吸系统、肝脏、肾脏、消化道、免疫、血液、内分泌、代谢、精神神经等疾病或病史，且经研究者判断可能影响药物的吸收、分布、代谢和排泄、或干扰结果评价者。 10 使用了以下任何一种药物或治疗：n1)t试验首次给药前4周内曾接受过Janus激酶（JAK）抑制剂类药物（包括但不限于托法替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼）。n2)t首次给药前8 周内接受过关节内、肌肉注射、静脉注射、触发点或压痛点、囊内、或腱鞘内糖皮质激素治疗。n3)t试验首次给药前1周内使用过任何非甾体抗炎药（NSAIDs）或口服糖皮质激素者。n4)t首次给药前1个月内接受过艾拉莫德或干扰素治疗（如罗扰素、甘乐能、Rebetron等）。n5)t首次给药前1个月内接受任何活疫苗、减毒疫苗或灭活疫苗的免疫接种者（如接种新冠疫苗者需要在完成最后一剂接种4周及以上才可入组）。n6)t首次给药前4周内使用过除甲氨蝶呤外的其他已知具有较强的免疫抑制或免疫调节作用的药物（如帕夫林、雷公藤、霉酚酸酯、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等）者。n7)t试验首次给药前2周内使用过除甲氨蝶呤的其他任何可能对受试药物有影响的处方药、非处方药、中草药、食物或食物补充剂者，如CYP3A4抑制剂或诱导剂类药物、葡萄柚汁等。 11 试验首次给药前2天吸烟、饮酒、或饮用含黄嘌呤或咖啡因的食物饮料，剧烈运动，或有其他影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素者； 12 筛选前1个月内参加过任何药物或医疗器械临床试验者； 13 在筛选前三个月内献血或大量失血（> 450 mL）者，或打算在研究期间或研究结束后1个月内献血者； 14 研究者认为具有其他不适宜参加本试验因素的受试者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:LNK01001胶囊 英文通用名:LNK01001Capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:12mg/胶囊 用法用量:12mg剂量组，每天给药两次（BID），每次12mg，在开始进餐0.5h时给药，进餐在给药前结束即可； 用药时程:连续给药28天（第28天仅在早晨给药1次）； 2 中文通用名:LNK01001胶囊 英文通用名:LNK01001Capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:12mg/胶囊 用法用量:24mg剂量组，每天给药两次（BID），每次24mg，在开始进餐0.5h时给药，进餐在给药前结束即可； 用药时程:连续给药28天（第28天仅在早晨给药1次）； 3 中文通用名:LNK01001胶囊 英文通用名:LNK01001Capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:12mg/胶囊 用法用量:36mg剂量组（备选组），每天给药两次（BID），每次36mg，在开始进餐0.5h时给药，进餐在给药前结束即可； 用药时程:连续给药28天（第28天仅在早晨给药1次）； 4 中文通用名:LNK01001胶囊 英文通用名:LNK01001Capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:12mg/胶囊 用法用量:48mg剂量组（备选组），每天给药两次（BID），每次48mg，在开始进餐0.5h时给药，进餐在给药前结束即可； 用药时程:连续给药28天（第28天仅在早晨给药1次）；

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:LNK01001安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:12mg/胶囊 用法用量:12mg剂量组，每天给药两次（BID），每次12mg，在开始进餐0.5h时给药，进餐在给药前结束即可； 用药时程:连续给药28天（第28天仅在早晨给药1次）； 2 中文通用名:LNK01001安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:12mg/胶囊 用法用量:24mg剂量组，每天给药两次（BID），每次24mg，在开始进餐0.5h时给药，进餐在给药前结束即可； 用药时程:连续给药28天（第28天仅在早晨给药1次）； 3 中文通用名:LNK01001安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:12mg/胶囊 用法用量:36mg剂量组（备选组），每天给药两次（BID），每次36mg，在开始进餐0.5h时给药，进餐在给药前结束即可； 用药时程:连续给药28天（第28天仅在早晨给药1次）； 4 中文通用名:LNK01001安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:12mg/胶囊 用法用量:48mg剂量组（备选组），每天给药两次（BID），每次48mg，在开始进餐0.5h时给药，进餐在给药前结束即可； 用药时程:连续给药28天（第28天仅在早晨给药1次）；

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 耐受性和安全性评价指标（CTCAE 5.0标准）：主要包括症状及体格检查、临床实验室检查（血常规、血生化、尿常规、凝血常规、生命体征（血压、脉搏、呼吸及体温）、12导联心电图、不良事件及严重不良事件。 筛选期（D28~D-2）、基线期D-1、D1、D2、D3、D5、D8、D15、D22、D27、D28、D29、D30、提前退出（研究者决定是否进行检查） 安全性指标 2 药代动力学评价指标：单次给药PK参数（达峰时间（Tmax）等）、稳态PK参数（稳态峰浓度（Css_max）等）。检测物质为LNK01001。 D1和D28首次给药前、首次给药后0.25h、0.5h、1h、1.5、2h、3h、4h、6h、8h、12h，nD2、3、5、8、15、22首次给药前，D28首次给药后24h、48h 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药效动力学评价指标：STAT3的磷酸化（pSTAT3）水平:利用流式细胞方法检测受试者血细胞内STAT3的磷酸化（pSTAT3）水平 D1首次给药前（30 min内）及首次给药后1h、2h、4 h、6h、8 h、12 h，D3、5、15、22首次给药前（30 min内），及D28首次给药后1 h、2 h、4h、6 h、8h、12 h 有效性指标 2 血清超敏C反应蛋白、血沉、RF、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体 筛选期，D8±1、D15±1和D22±1（第1次给药前2h）、D29±1； 有效性指标 3 IL-6、TNF-α 基线期，D8±1、D15±1和D22±1（第1次给药前2h）、D29±1 有效性指标 4 RA临床观察指标：ACR20、DAS28-CRP（基于28个关节计数及C反应蛋白的疾病活动评分）、28个关节压痛关节数、28个关节肿胀关节数。 基线期、D8±1、D15±1、D22±1、D29±1； 有效性指标

1	姓名	丁艳华	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	0431-88782168	Email	dingyanhua2003@126.com	邮政地址	吉林省-长春市-朝阳区新民大街1号
	邮编	130021	单位名称	吉林大学第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	吉林大学第一医院	丁艳华	中国	吉林省	长春市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林大学第一医院伦理委员会	同意	2021-10-21

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 40 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；