天津Ropeginterferonalfa-2b(P1101)注射液III期临床试验-比较P1101与阿那格雷治疗血小板增多症的有效性、安全性

登记号	CTR20200195	试验状态	进行中
申请人联系人	张菁菁	首次公示信息日期	2020-03-06
申请人名称	药华医药股份有限公司/ PYRAMID Laboratories, Inc./ 诺思格（北京）医药科技股份有限公司

登记号	CTR20200195
相关登记号	暂无
药物名称	Ropeginterferon alfa-2b(P1101)注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	JXSL1900074
适应症	原发性血小板增多症
试验专业题目	比较P1101与阿那格雷治疗原发性血小板增多症的有效性、安全性和耐受性的开放性、多中心、随机、阳性对照、III期研究
试验通俗题目	比较P1101与阿那格雷治疗血小板增多症的有效性、安全性
试验方案编号	P1101 ET；版本：1.0；版本日期：2019年9月16日	方案最新版本号	版本：3.0
版本日期:	2021-01-22	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	张菁菁	联系人座机	010-85711234	联系人手机号	13301297237
联系人Email	jingjing_zhang@pharmaessentia.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区东四环中路41号7层707室	联系人邮编	100025

主要目的： 基于缓解率评估P1101的长期安全性和疗效 次要目的： 1.评估P1101在缓解、临床事件、生活质量、钙网蛋白基因（CALR）和骨髓增生性白血病（MPL）、突变体Janus激酶2（JAK-2）等位基因负荷方面的长期疗效； 2.评估P1101的药代动力学（PK）以及群体PK（PPK）分析； 3.采用暴露-反应（E-R）分析评估暴露与关键疗效和安全性终点之间的关系； 4.为了评估P1101的免疫原性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18岁的男性或女性受试者 2 根据世界卫生组织2016标准诊断为高风险ET的受试者（筛选时年龄大于60岁且JAK2V617阳性，或既往曾有疾病相关的血栓形成或出血事件） 3 受试者既往接受过HU治疗ET，而末次使用HU与筛选访视之间的间隔时间不应短于14天 4 既往未接受过干扰素治疗；或筛选时抗P1101结合抗体阴性，且末次使用干扰素与随机之间的洗脱时间不应短于14天 5 参考修订后的ELN标准（Barosi, et al, 2007），既往有记录的HU治疗ET后耐药/不耐受，其中必须至少满足下列标准之一： n●tHU治疗至少3个月后，当剂量≥2 g/天（或如果受试者体重>80 kg，剂量≥2.5 g/天）或最大耐受剂量600 × 109/L，或者n●t采用任何剂量和任何持续时间的HU治疗时，血小板计数>400 × 109/L和WBC计数400 × 109/L和血红蛋白450 × 109/L。HU的实际使用剂量和持续时间必须记录在eCRF中。此外，如果受试者仅接受过一次HU治疗，则必须在eCRF中记录受试者被判断为HU耐药/不耐受的原因 6 筛选时血小板>450 × 10^9/L 7 筛选时WBC>10 × 10^9/L 8 筛选时男性的血红蛋白≥11g/dL，女性的血红蛋白≥10g/dL 9 筛选时中性粒细胞计数≥1.0 × 10^9/L 10 筛选时有足够的肝功能，定义为胆红素≤1.5倍正常值范围上限（ULN），凝血酶原时间（PT）（国际标准化比值，INR）≤1.5倍ULN，白蛋白>3.5 g/dL，丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.0倍ULN，天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.0倍ULN 11 肌酐清除率≥40mL/min（根据Cockcroft-Gault公式） 12 具有生育潜力的男性和女性，以及绝经时间小于2年的所有女性必须同意在直至最后一剂研究药物给药后28天内使用可接受的避孕方式，并且女性必须同意在研究期间不进行哺乳 13 受试者签署书面知情同意，并且能够遵守研究要求
排除标准	1 受试者需要法定代理人的情况 2 对IFN-α或ANA及其辅料的任何禁忌或超敏反应 3 存在已知的QT间期延长风险因素（例如，先天性长QT间期延长，已知的获得性QT间期延长史） 4 经研究者判断可能危害受试者安全或方案依从性的重度疾病或严重合并症，包括重大心脏疾病（包括纽约心脏病协会[NYHA]III-IV级充血性心力衰竭和具有临床意义的心律失常）和肺动脉高压 5 重要器官移植史 6 妊娠期或哺乳期女性 7 研究者认为会影响研究结果或可能削弱方案依从性的其它任何重大疾病的受试者，包括但不限于： na）t筛选时有记录显示存在自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史（如甲状腺功能紊乱、肝炎、特发性血小板减少性紫癜[ITP]、硬皮病、银屑病或任何自身免疫性关节炎） nb）t筛选时存在研究者判断会危害受试者安全或方案依从性的有临床意义的肺部浸润、感染性肺炎和非感染性肺炎nc）t筛选时存在有全身临床表现的感染（如细菌、真菌、人免疫缺陷病毒[HIV]，不包括乙型肝炎[HBV]以及/或丙型肝炎[HCV]） nd）t有重度视网膜病变（例如，巨细胞病毒性视网膜炎[CMV]、黄斑变性）或有临床意义眼科疾病（因糖尿病或高血压导致）的证据 ne）t目前存在具有临床意义的抑郁症或具有抑郁症史 nf）t根据研究者判断，既往有自杀企图或筛选时有任何自杀风险 ng）t目前患有具有临床意义的神经系统疾病或具有临床意义的既往神经系统疾病史 nh）t5年内有任何恶性肿瘤病史（0期慢性淋巴细胞白血病[CLL]、基底细胞癌、鳞状细胞癌和浅表黑色素瘤除外） ni）t最近一年内有酒精或药物滥用史 nj）t有其它任何MPN病史或有证据表明存在其它任何MPN 8 在研究药物首次用药前 9 记录到受试者存在ANA耐药或不耐受

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Ropeginterferonalfa-2b(P1101)注射液 用法用量:注射液；规格500ug/支；皮下注射，以250μg（第0周）的起始剂量，然后350μg（第2周）和500μg（第4周），然后在维持治疗期保持固定剂量每2周注射一次，持续52周 2 中文通用名:Ropeginterferonalfa-2b(P1101)注射液 英文通用名:Ropeginterferonalfa-2bSolutionforInjection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:500ug/支 用法用量:皮下注射，以250μg（第0周）的起始剂量，然后350μg（第2周）和500μg（第4周），然后在维持治疗期保持固定剂量每2周注射一次，持续52周 用药时程:52周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿那格雷（ANA）胶囊英文名：Anagrelide；商品名：AGRYLIN 用法用量:胶囊；规格0.5mg/粒；口服，根据研究者的指示（处方）使用 2 中文通用名:阿那格雷（ANA）胶囊 英文通用名:Anagrelide 商品名称:AGRYLIN 剂型:胶囊 规格:0.5mg/粒 用法用量:口服，根据研究者的指示（处方）使用 用药时程:52周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 采用ELN缓解标准来评估疗效情况，定义为：n● 外周血细胞计数缓解（血小板≤400 ×10^9/L且白细胞计数[WBC] 第0、12、24、36和52周 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第3个月和第6个月时的持久缓解 第0、12和24周 有效性指标 2 12个月期间ELN缓解率的纵向变化率 第0、12、24、36和52周 有效性指标 3 3个月、6个月、9个月和12个月时基于外周血细胞计数缓解、无疾病进展体征和无任何出血或血栓形成事件的缓解率 第0、12、24、36和52周 有效性指标+安全性指标 4 血栓栓塞事件的发生率 试验期间每个访视点 安全性指标 5 至首次外周血细胞计数缓解反应的时间 第0、12、24、36和52周 有效性指标 6 外周血细胞计数缓解反应的持续时间 第0、12、24、36和52周 有效性指标 7 症状改善（采用EuroQOL五维度三水平版本（EQ-5D-3L）问卷进行评估） 试验期间每个访视点 有效性指标 8 10项MPN-SAF TSS评估的症状改善 试验期间除筛选访视外每个访视点 有效性指标 9 CALR、MPL或JAK-2等位基因负荷随时间推移的变化（按2013年ELN标准；Barosi et al, 2013） 筛选期、第0、24和52周 有效性指标 10 脾脏大小的评估 在所有临床访视时通过触诊测量脾脏大小，对于可触及的脾脏，随后通过超声检查测量脾脏大小，并根据临床常规标准评估为局部可触及/不可触及。 有效性指标

1	姓名	肖志坚	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13821085716	Email	zjxiao@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-天津市和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）	肖志坚	中国	天津	天津
2	北京大学人民医院	江倩	中国	北京	北京
3	苏州大学附属第一医院	陈苏宁	中国	江苏	苏州
4	上海交通大学医学院附属瑞金医院	张苏江	中国	上海	上海
5	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江	杭州
6	华中科技大学同济医学院附属协和医院	胡豫	中国	湖北	武汉
7	北京协和医院	朱铁楠	中国	北京	北京
8	南方医科大学南方医院	刘晓力	中国	广东	广州
9	四川大学华西医院	潘崚	中国	四川	成都
10	山东大学齐鲁医院	侯明	中国	山东	济南
11	武汉大学中南医院	左学兰	中国	湖北	武汉
12	中国医科大学附属盛京医院	刘卓刚	中国	辽宁	沈阳
13	重庆医科大学附属第一医院	王利	中国	重庆	重庆
14	陕西省人民医院	王一	中国	陕西	西安
15	Gachon University Gil Medical Center	Jinny Park	韩国	NA	Incheon
16	Konkuk University Medical Center	Sung-Yong Kim	韩国	NA	Seoul
17	Korea University Guro Hospital	Chul Won Choi	韩国	NA	Seoul
18	Samsung Medical Center	Chul Won Jung	韩国	NA	Seoul
19	SoonChunHyang University Hospital Seoul	Jong-Ho Won	韩国	NA	Seoul
20	The Catholic University of Korea, Seoul ST. Mary's Hospital	Ki-Seong Eom	韩国	NA	Seoul
21	嘉义长庚纪念医院	陈志丞	中国	台湾	嘉义
22	林口长庚纪念医院	施丽云	中国	台湾	桃园
23	高雄长庚纪念医院	王铭崇	中国	台湾	高雄
24	中国医药大学附设医院	叶士芃	中国	台湾	台中
25	高雄医学大学附设中和纪念医院	萧惠桦	中国	台湾	高雄
26	马偕纪念医院	林建鸿	中国	台湾	台北
27	国立成功大学医学院附设医院	陈彩云	中国	台湾	台南
28	国立台湾大学医学院附设医院	侯信安	中国	台湾	台北
29	台北荣民总医院	高志平	中国	台湾	台北
30	三军总医院	陈宇钦	中国	台湾	台北
31	The Cleveland Clinic Foundation - Taussig Cancer Center	Aaron Gerds	美国	Ohio	Cleveland
32	Mount Sinai Medical Center	John Mascarenhas	美国	New York	NY City
33	University of Texas Health Science Center San Antonio	Ruben Mesa	美国	Texas	San Antonio
34	Medical College of Wisconsin	Laura Michaelis	美国	Wisconsin	Milwaukee
35	Washington University School of Medicine	Stephen Oh	美国	Missouri	Saint Louis
36	University of Michigan	Kristen Pettit	美国	Michigan	Ann Arbor
37	Mayo Clinic - Scottsdale	Jeanne Palmer	美国	Arizona	Phoenix
38	Weill Medical College of Cornell University	Ghaith Abu-Zeinah	美国	New York	NY City
39	University of Utah	Tsewang Tashi	美国	Utah	Salt Lake City
40	University of Texas MD Anderson Cancer Center	Srdan Verstovsek	美国	Texas	Houston
41	University of Kansas Cancer Center	Abdulraheem Yacoub	美国	Kansas	Kansas City

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	修改后同意	2020-01-09
2	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2020-02-07
3	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2021-03-04
4	浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会	同意	2021-03-11
5	重庆医科大学附属第一医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-03-12
6	山东大学齐鲁医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-03-17
7	瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-03-19
8	四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会	同意	2021-03-23
9	陕西省人民医院医学伦理委员会	同意	2021-03-24
10	华中科技大学同济医学院附属协和医院医学伦理委员会	同意	2021-03-24
11	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2021-03-31
12	武汉大学中南医院医学伦理委员会	同意	2021-04-02
13	中国医科大学附属盛京医院医学伦理委员会	同意	2021-04-07
14	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2021-04-19
15	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-05-06
16	苏州大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2021-05-31

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 45 ； 国际: 160 ；
已入组人数	国内: 37 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-10-19；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：2020-11-10；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；