成都TNO155I期临床试验-TNO155与LEE011或PDR001在实体肿瘤患者中安全性和有效性的1期研究

登记号	CTR20200327	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华肿瘤医学热线	首次公示信息日期	2020-03-09
申请人名称	诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20200327
相关登记号	CTR20191258,,CTR20181135,,CTR20170838,,CTR20170837,,CTR20160797
药物名称	TNO155
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃肠道间质瘤、结直肠癌
试验专业题目	一项探索TNO155与LEE011或TNO155与PDR001在特定实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步有效性的Ib期、开放性、多中心研究
试验通俗题目	TNO155与LEE011或PDR001在实体肿瘤患者中安全性和有效性的1期研究
试验方案编号	CTNO155B12101; v02	方案最新版本号	v03
版本日期:	2020-02-21	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400-8180600,800-9900016	联系人手机号
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区针织路23号楼5层	联系人邮编	100004

本研究的目的是评估TNO155与LEE011联合治疗以及TNO155与PDR001联合治疗的安全性、耐受性和初步有效性，并确定每种联合用药方案的最大耐受剂量和/或推荐剂量以及给药方案。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者在参与研究前必须签署书面知情同意书 2 签署ICF时年龄≥18岁。 仅限日本：必须获得患者本人及其法定代表人（如果患者未满20岁）的书面同意。 3 剂量递增部分：患有晚期实体瘤并存在可评估的疾病（根据1.1版RECIST），同时符合如下其中一组的患者： a. 对于TNO155与PDR001联合治疗： i 患有晚期EGFR WT、ALK WT NSCLC，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况后以及抗PD-1或抗PD-L1治疗出现进展后的患者。 ii 患有晚期HNSCC或食管SCC，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况的患者。 iii 患有晚期CRC，接受标准疗法（SOC）治疗出现进展或出现不耐受的情况的患者。 4 剂量递增部分：患有晚期实体瘤并存在可评估的疾病（根据1.1版RECIST），同时符合如下其中一组的患者对于TNO155与LEE011联合治疗： i 患有晚期NSCLC，接受含铂联合化疗以及抗PD-1或抗PD-L1治疗出现进展或不耐受的情况的患者。 ii 患有晚期HNSCC或食管SCC，接受含铂联合化疗以及抗PD-1或抗PD L1治疗（此类疗法可供使用并视为标准治疗）出现进展或不耐受的情况的患者。 iii 患有晚期CRC或GIST，接受所有SOC后出现进展或出现不耐受的情况的患者（根据当地指导原则）。 5 剂量扩展部分：患有晚期实体瘤并至少存在一处可测量病变（根据1.1版RECIST），同时符合如下其中一组的患者： a. 对于TNO155与PDR001联合治疗： i 患有晚期EGFR WT、ALK WT、KRAS G12C NSCLC且肿瘤PD-L1≥1%,接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况后以及抗PD-1或抗PD-L1治疗出现进展的患者。 ii 患有晚期EGFR WT、ALK WT、KRAS WT NSCLC且肿瘤PD-L1≥1%，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况后以及抗PD-1或抗PD-L1治疗出现进展的患者。 iii 患有晚期HNSCC，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况的患者。该组必须有大约10名患者未接受过肿瘤免疫治疗。 6 剂量扩展部分：患有晚期实体瘤并至少存在一处可测量病变（根据1.1版RECIST），同时符合如下其中一组的患者： b. 对于TNO155与LEE011联合治疗： i 患有晚期EGFR WT、ALK WT、KRAS WT NSCLC,接受含铂化疗以及抗PD-1或抗PD-L1治疗（此类疗法可供使用并视为SOC）出现进展或不耐受的情况的患者。 ii携带KRAS密码子12、13或61突变，接受SOC出现进展或出现不耐受的情况的晚期CRC患者（根据当地指导原则）。 7 WHO体能状态评分≤1分。 8 患者必须存在适于进行活检的疾病部位，并必须为可以接受肿瘤活检的候选者（根据治疗机构的指导原则）。 9 对于患有NSCLC且可获得当地批准的基因组异常相应SOC靶向疗法的患者（例如，ROS重排、BRAF V600突变、EGFR突变、ALK重排）必须在SOC靶向治疗（一种或多种）时或治疗后出现进展或对治疗不耐受。
排除标准	1 在任何时间接受过SHP2抑制剂治疗。 2 筛选期存在具有临床意义的心脏疾病或风险因素 3 使用任何已知可延长QT间期的药物，除非在研究期间可永久停药。 4 既往或目前存在视网膜静脉阻塞（RVO）或目前存在RVO风险因素证据。 5 炎症性肠病（例如：溃疡性结肠炎、克罗恩病）或胃肠道（GI）功能损伤或可显著改变研究药物吸收作用的GI疾病（例如：溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术） 6 筛选时骨髓功能不足：a. 中性粒细胞绝对计数（ANC） 7 筛选时肝功能或肾功能不足：a.血清总胆红素>正常值上限（ULN），或者当基线时存在肝转移，则血清总胆红素>1.5×ULN（仅对于TNO155与PDR001联合治疗）。两种联合治疗的例外情况为：对于吉尔伯特综合征患者，如果总胆红素>3.0×ULN或直接胆红素>1.5×ULN，则排除受试者b.天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）>3×ULN（对于TNO155与PDR001联合治疗），或者AST或ALT>2.5×ULN（对于TNO155与LEE011联合治疗），或者AST或ALT>5×ULN（对于两种联合治疗存在肝转移的情况）。c. 肌酐清除率 8 原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤或不受控制的CNS转移。 9 妊娠期或哺乳（授乳）期女性受试者 10 对于TNO155与PDR001联合治疗的其他排除标准 11 对其他mAbs存在重度超敏反应病史 12 目前存在已知或疑似自身免疫性疾病 13 既往存在或目前存在间质性肺病或≥2级肺炎 14 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，除非患者接受了抗病毒治疗且无法检测病毒载量 15 活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。 16 接受全身慢性类固醇治疗。 17 由于抗PD-1相关毒性而停止既往抗PD-1治疗的患者 18 对于TNO155与PDR001联合治疗的其他排除标准 19 收缩压（SBP） 20 国际标准化比值（INR）>1.5（除非患者正在接受抗凝血剂且研究药物首次给药前7天内INR介于该抗凝血剂预期用途的治疗范围内). 21 存在HIV感染史（该检测并非强制性). 22 目前正在接受以下任何物质且在第1周期第1天前7天内无法停药： 伴随使用为CYP3A4/5强效诱导剂或抑制剂的药物或草药补充剂; 治疗时间窗较窄且主要通过CYP3A4/5代谢的药物。 23 既往接受过CDK4/6抑制剂治疗. 24 患者目前正在接受或在研究药物治疗开始前≤2周内已接受全身用皮质类固醇，或尚未完全从这一治疗副作用中恢复的患者.注：一种例外是使用短期（

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:TNO155 用法用量:胶囊剂；规格：5mg；口服；一天一次；起始剂量为每次20毫克，给药2周/停药1周; 2 中文通用名:TNO155 用法用量:胶囊剂；规格：10mg；口服；一天一次；起始剂量为每次20毫克，给药2周/停药1周; 3 中文通用名:TNO155 用法用量:胶囊剂；规格：50mg；口服；一天一次；起始剂量为每次20毫克，给药2周/停药1周; 4 中文通用名:LEE011 用法用量:胶囊剂；规格：50mg;口服；一天一次；起始剂量为200毫克，每天一次，连续用药； 5 中文通用名:LEE011 用法用量:胶囊剂；规格：50mg;口服；一天一次；起始剂量为200毫克，每天一次，连续用药； 6 中文通用名:LEE011 用法用量:胶囊剂；规格：200mg;口服；一天一次；起始剂量为200毫克，每天一次，连续用药 7 中文通用名:LEE011 用法用量:胶囊剂；规格：200mg;口服；一天一次；起始剂量为200毫克，每天一次，连续用药； 8 中文通用名:LEE011 用法用量:胶囊剂；规格：200mg;口服；一天一次；起始剂量为200毫克，每天一次，连续用药； 9 中文通用名:LEE011 用法用量:胶囊剂；规格：200mg;口服；一天一次；起始剂量为200毫克，每天一次，连续用药； 10 中文通用名:LEE011 用法用量:胶囊剂；规格：200mg;口服；一天一次；起始剂量为200毫克，每天一次，连续用药； 11 中文通用名:PDR001 用法用量:注射液；规格：100mg/4ml;静脉注射；以21天的治疗周期每3周给予一次（Q3W）300mg剂量；或以28天的治疗周期每4周给予一次（Q4W）400mg剂量 12 中文通用名:PDR001 用法用量:注射液；规格：100mg/4ml;静脉注射；以21天的治疗周期每3周给予一次（Q3W）300mg剂量；或以28天的治疗周期每4周给予一次（Q4W）400mg剂量 13 中文通用名:PDR001 用法用量:注射液；规格：100mg/4ml;静脉注射；以21天的治疗周期每3周给予一次（Q3W）300mg剂量；或以28天的治疗周期每4周给予一次（Q4W）400mg剂量

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量递增部分期间联合治疗第一周期内剂量限制性毒性（DLT）的发生率 1年 安全性指标 2 按照治疗组显示的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率和根据CTCAE 5.0的严重程度 3年 安全性指标 3 按照治疗组显示的给药中断、剂量降低和剂量强度 3年 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 TNO155, PDR001, LEE011的峰浓度 3年 安全性指标 2 TNO155, PDR001, LEE011的达峰时间 3年 安全性指标 3 TNO155, PDR001, LEE011的 从0时到最后一个可测量血药浓度的曲线下面积 3年 安全性指标 4 TNO155, PDR001, LEE011的从0时到给药间隔的曲线下面积 3年 安全性指标 5 按照治疗组和RECIST 1.1显示的总缓解率 3年 有效性指标 6 按照治疗组和RECIST 1.1显示的疾病控制率 3年 有效性指标 7 按照治疗组和RECIST 1.1显示的无进展生存期 3年 有效性指标 8 按照治疗组和RECIST 1.1显示的缓解持续时间 3年 有效性指标 9 TNO155合并PDR001治疗组按照iRECIST显示的总缓解率 3年 有效性指标 10 TNO155合并PDR001治疗组按照iRECIST显示的疾病控制率 3年 有效性指标 11 TNO155合并PDR001治疗组按照iRECIST显示的无进展生存期 3年 有效性指标 12 TNO155合并PDR001治疗组按照iRECIST显示的缓解持续时间 3年 有效性指标 13 按照治疗组的总生存期 3年 有效性指标

1	姓名	王永生	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	028-85423655	Email	wysdoc756@163.com	邮政地址	四川省-成都市-四川省成都市武侯区公行道5号华西医院第五住院大楼1楼GCP机构主任办公室
	邮编	610041	单位名称	四川大学华西医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	四川大学华西医院	王永生	中国	四川省	成都市
2	复旦大学附属肿瘤医院	胡夕春/张剑	中国	上海市	上海市
3	Westmead Hospital	Dr M Ka Wong	澳大利亚	新南威尔士州	悉尼
4	Cliniques Univ St Luc	Prof Jean-Pascal Machiels	比利时	布拉班特省	布鲁塞尔
5	Helsinki Central University Cancer Hospital	Dr. Pannu Jaakkola	芬兰	南芬兰省	赫尔辛基
6	klinikum der Universit？t zu Koln	Dr.Thomas Zander	德国	北莱茵-威斯特法伦州	科隆
7	Prince of Wales Hospital, Clinical Oncology	Prof. Brigette Ma	中国香港	香港	香港
8	National Cancer Center Hospital	Dr. Noboru Yamamoto	日本	东京都	东京
9	Radiumhospitalet	Dr. T Guren	挪威	奥斯陆	奥斯陆
10	National University Cancer Institute	Dr. R A Soo	新加坡	新加坡	新加坡
11	Vall d'Hebron Hospital	Dr. Elena Garralda	西班牙	加泰罗尼亚自治区	巴塞罗那
12	Yonsei Severance Hospital	Dr Byoungchul CHO	韩国	首尔	首尔
13	National Taiwan University Hospital (NTUH)	Dr. Chia-Chi Lin	中国台湾	台湾	台湾
14	Massachusetts General Hospital	Dr Jessica Lin	美国	马萨诸塞州	波士顿

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2019-12-05
2	四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2020-01-17
3	四川大学华西医院临床试验伦理委员会	修改后同意	2020-06-19
4	四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2020-07-24

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 20 ； 国际: 126 ；
已入组人数	国内: 2 ； 国际: 38 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-05-09；     国际：2019-07-30；
第一例受试者入组日期	国内：2020-05-27；     国际：2019-08-05；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；