北京克耐替尼胶囊其他临床试验-评价克耐替尼在B细胞淋巴瘤受试者中的疗效和安全性

登记号	CTR20200412	试验状态	进行中
申请人联系人	张大为	首次公示信息日期	2020-04-22
申请人名称	江苏迈度药物研发有限公司

登记号	CTR20200412
相关登记号	CTR20180977,
药物名称	克耐替尼胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发/难治性B细胞淋巴瘤：队列1：复发/难治性原发中枢神经系统淋巴瘤； 队列2：复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤； 队列3：复发/难治性套细胞淋巴瘤。
试验专业题目	克耐替尼治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的探索性临床研究
试验通俗题目	评价克耐替尼在B细胞淋巴瘤受试者中的疗效和安全性
试验方案编号	MEDO-BTK-20001；1.0版本	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2020-02-14	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	张大为	联系人座机	0523-86201787	联系人手机号	15205266357
联系人Email	david.zhang@teligene.com	联系人邮政地址	江苏省-泰州市-泰州医药高新技术产业园第五期标准厂房G118栋	联系人邮编	225300

评价克耐替尼治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤受试者的疗效、安全性、药代动力学特征、暴露水平与疗效和安全性的关系、血脑屏障的穿透率、脑脊液中的PK特征和受体占位率与疗效的关系。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其他	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 不限岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 性别不限，年龄≥18周岁（含界值）； 2 自愿受试并签署知情同意书（ICF），遵循试验治疗方案和访视计划； 3 受试者疾病诊断符合下列所有条件：队列1：a)经病理确诊的原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）；b)复发或难治性PCNSL，针对中枢神经系统（CNS）病灶，必须至少接受过1线治疗；c)颅脑核磁共振成像（MRI）或颅脑计算机化断层成像（CT）显示有疾病进展的实质性病灶；队列2: a)依据IWCLL2008标准确诊的CLL/SLL；b)至少符合一条CLL/SLL需要治疗的指征;c)既往接受过至少一线的系统治疗的难治或复发性CLL/SLL。一线治疗定义为至少完成≥ 2个周期的依据目前指南的标准方案或临床试验的研究方案；d)有确认对最近一次治疗无效或缓解后发生疾病进展的病历记录；e)CT/ MRI显示可测量病灶；可测量病灶定义为至少有一个淋巴结最大轴线超过1.5cm，并且有 2 个可测量的垂直维度；f)允许纳入累及中枢神经系统但病情稳定者；队列3：a)组织病理确诊的套细胞淋巴瘤：包括细胞遗传学检测 t(11;14)（q13;q32）阳性和/或免疫组织化学 Cyclin D1 高表达的套细胞淋巴瘤；b)既往接受过＞1种，但≤3种不同化疗和/或靶向药物治疗失败；c)有确认对最近一次治疗无效或缓解后发生疾病进展的病历记录；d)CT/MRI显示可测量病灶；可测量病灶定义为≥1个淋巴结的最长径>1.5 cm，且2个垂直直径清晰可测；e)允许纳入累及中枢神经系统但病情稳定者； 4 筛选时美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）状态评分为0～2分； 5 预计生存时间≥4个月； 6 受试者有适宜的器官功能： a)血常规：队列1：中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L，队列2、队列3：中性粒细胞绝对值≥0.75×109/L，队列1:血小板≥75×109/L，,队列2：血小板≥50×109/L（如果 CLL 患者有骨髓受累，则可以血小板≥30×109/L，输血依赖性血小板减少排除）；血红蛋白≥80g/L。（在首次服药前的21天内未输血，未使用造血刺激因子）；队列3：血小板≥50×109/L； （如伴随骨髓侵犯除外）；b)血生化：总胆红素≤2×ULN（除非确诊吉尔伯特综合征），天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤2.5×ULN；血清肌酐≤2×ULN或肌酐清除率≥50ml/min（按照Cockcroft-Gault公式计算）； c)凝血功能：国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN； 7 有生育能力的女性受试者必须同意在研究期间和研究药物最后一次服药后至少90天内采用年失败率
排除标准	1 对列1：PCNSL病理诊断为T细胞淋巴瘤；队列2：幼淋巴细胞白血病病史、已知Richter综合征病史或目前怀疑发生Richter转化（临床怀疑的患者需行活检来排除转化）；队列3：既往接受过下列任何一项治疗：a)首次用药前4周或5个半衰期内(以时间短为准)使用化学疗法、靶向治疗、放疗或抗体类为基础的抗肿瘤治疗； b)既往接受过BTK、磷酸肌醇激酶3激酶[PI3K]或SYK抑制剂或BCL-2抑制剂(如ABT-199)治疗或接受过嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）或接受过双特异性抗体药物治疗者； 2 队列1、队列2：既往接受过下列任何一项治疗：a)首次用药前4周或5个半衰期内(以时间短为准)使用化学疗法、靶向治疗、放疗或抗体类为基础的抗肿瘤治疗；b)既往接受过B细胞受体（B cell receptor, BCR）抑制剂(如BTK、磷酸肌醇激酶3激酶[PI3K]或SYK抑制剂)或BCL-2抑制剂(如ABT -199)治疗或接受过嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T）或接受过双特异性抗体药物治疗者；c)曾接受过异基因造血干细胞移植（Allogenetic haematopoietic stem cell transplantation, Allo-HSCT）或其他器官移植（ASCT超过半年者除外）；队列3：在研究药物首次给药前7天内使用过全身性皮质类固醇，或剂量等于或高于20mg/日强的松或等效药物； 3 队列1：每日需要服用≥8mg地塞米松或等效药物控制淋巴瘤症状；队列2：在研究药物首次给药前7天内使用过全身性皮质类固醇，或需要持续使用剂量等于或高于20mg/日泼尼松或等效药物；队列3：3年内存在其他恶性肿瘤，但可治愈性的基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌、子宫颈或乳腺原位癌除外 4 队列1：首次服药前21天内接受过CNS体外放射治疗；队列2：3年内存在其他恶性肿瘤，但可治愈性的基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌、子宫颈或乳腺原位癌除外；队列3：既往抗肿瘤治疗的非血液学毒性未恢复至≤1 级（脱发除外）； 5 队列1：在首次使用研究药物前28天未停用全身性免疫抑制剂，包括环孢素A、他克莫司、西罗莫司等药物，或长期服用> 5mg/天泼尼松或其等效药物；队列2：既往抗肿瘤治疗的非血液学毒性未恢复至≤1 级（脱发除外）； 队列3：有无法控制的或重要的心血管疾病，包括：a)在首次给予研究药物前的6个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（LVEF）470ms、男性>450ms； d)难以控制的高血压（在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量2种或2种以上降压药物（包括利尿剂）1个月以上血压仍未达标，或服用4种或4种以上降压药物血压才能有效控制）； 6 队列1：3年内存在其他恶性肿瘤，但可治愈性的基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌、子宫颈或乳腺原位癌除外；对列2: 有无法控制的或重要的心血管疾病，包括：a)在首次给予研究药物前的6个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（LVEF）470ms、男性>450ms；d)难以控制的高血压（在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量2种或2种以上降压药物（包括利尿剂）1个月以上血压仍未达标，或服用4种或4种以上降压药物血压才能有效控制）； 7 队列1：既往抗肿瘤治疗的非血液学毒性未恢复至≤1 级（脱发除外）；队列2：筛选前2个月内有活动性出血，或正在服用抗凝血/血小板药物，或者研究者认为有明确的出血倾向（如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶）；队列3：在服用研究药物之前6个月内有中风或颅内出血病史 8 队列1：有无法控制的或重要的心血管疾病，包括：a)在首次给予研究药物前的6个月内出现纽约心脏病协会（New York Heart Association, NYHA）II级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（Left ventricular ejection, LVEF）470ms、男性>450ms； d)难以控制的高血压（在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量2种或2种以上降压药物（包括利尿剂）1个月以上血压仍未达标，或服用4种或4种以上降压药物血压才能有效控制）；队列2：需要治疗的活动性和/或持续存在的自身免疫性贫血和/或自身免疫性血小板减少症（例如特发性血小板减少性紫癜）；队列3：临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等）； 9 队列1：筛选前2个月内有活动性出血，或正在服用抗凝血/血小板药物，或者研究者认为有明确的出血倾向（如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶）；队列2：有深静脉血栓或肺栓塞病史；队列3：需要系统性给予抗感染治疗的严重或活动性感染； 10 队列1：有深静脉血栓或肺栓塞病史；队列2：在服用研究药物之前6个月内有中风或颅内出血病史；队列3：筛选时，有未控制的活动性感染【如需要静脉给予抗生素治疗、人免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染等】；注：如果乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性，HBV-DNA 11 队列1：在服用研究药物之前6个月内有中风或颅内出血病史，手术后遗症的颅内出血除外；队列2：临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等）；队列3：既往或目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等 12 队列1：临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等）；队列2：需要系统性给予抗感染治疗的活动性感染；队列3：有酗酒，或药物滥用史； 13 1：需要系统性给予抗感染治疗的严重或活动性感染；队列2：筛选时，有未控制的活动性感染【如需要静脉给予抗生素治疗、人免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染等】；注：如果乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性，HBV-DNA 14 队列1：筛选时，有未控制的活动性感染【如需要静脉给予抗生素治疗、人免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染等】；注：如果乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性，HBV-DNA 15 队列1：既往或目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等；队列2：有酗酒，或药物滥用史；队列3：妊娠期或哺乳期女性 16 队列1、队列2：首次服用试验药物前4周内，接受过重大手术或尚未从有创性操作恢复，经研究者判断不适合参加临床试验的受试者；队列3：同时服用细胞色素P450 CYP3A中重度抑制作用或强诱导作用的药物； 17 队列1、队列2：正在参加其他临床研究，或筛选前4周内参加过其他干预性临床试验者；队列3：研究者判定其它原因不适合参加本试验的受试者； 18 队列1：有酗酒，或药物滥用史；队列2：妊娠期或哺乳期女性； 19 队列1：妊娠期或哺乳期女性；队列2：同时服用细胞色素P450 CYP3A中重度抑制作用或强诱导作用的药物； 20 队列1：同时服用细胞色素P450 CYP3A中重度抑制作用或强诱导作用的药物；队列2：研究者判定其它原因不适合参加本试验的受试者； 21 队列1：研究者判定其它原因不适合参加本试验的受试者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:克耐替尼胶囊 用法用量:剂型：胶囊剂；规格：20mg/粒；给药剂量：口服，一天两次，每次20mg；用药过程：连续服药28天为一周期，直至完成规定的访视、发生疾病进展、不可耐受的毒性、死亡或退出研究（包括受试者撤回知情同意或研究者判断风险大于获益时终止研究或失访），以先发生的为准。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 第1-6周期每2个服药周期评估一次，第7-n周期每3个服药周期评估一次。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 CR受试者的比例 第1-6周期每2个服药周期评估一次，第7-n周期每3个服药周期评估一次。 有效性指标 2 总生存期（OS） 在末次肿瘤评估或开始新的肿瘤治疗后每12周±7天进行，最长至末例受试者首次用药后1年。 有效性指标+安全性指标 3 无进展生存期（PFS） 从服药开始至首次记录疾病进展或任何原因死亡，最长至末例受试者首次用药后1年。 有效性指标+安全性指标 4 疾病控制率（DCR） 第1-6周期每2个服药周期评估一次，第7-n周期每3个服药周期评估一次。 有效性指标 5 缓解持续时间（DOR） 第1-6周期每2个服药周期评估一次，第7-n周期每3个服药周期评估一次。 有效性指标 6 达缓解时间（TTR） 第1-6周期每2个服药周期评估一次，第7-n周期每3个服药周期评估一次。 有效性指标 7 克耐替尼的 PK 特征和暴露水平与疗效和安全性的关系 从服药开始至首次记录疾病进展或任何原因死亡，最长至末例受试者首次用药后1年。 有效性指标+安全性指标 8 安全性 从服药开始直至发生疾病进展、不可耐受的毒性、死亡或退出研究，最长至末例受试者首次用药后1年。 安全性指标 9 药代动力学特征 服药第1周期及后续每次疗效评估时服药前30min内。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	石远凯	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-87788293	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京	北京
2	复旦大学附属肿瘤医院	吕方芳	中国	上海	上海
3	北京大学第三医院	景红梅	中国	北京	北京
4	四川大学华西医院	邹立群	中国	四川	成都

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	修改后同意	2020-03-19
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-04-16

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 30-75 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-05-25；
第一例受试者入组日期	国内：2021-06-03；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；