北京TQ-B3525片I期临床试验-TQ-B3525片联合氟维司群注射液治疗晚期乳腺癌

登记号	CTR20200601	试验状态	进行中
申请人联系人	戴峻	首次公示信息日期	2020-04-10
申请人名称	正大天晴药业集团股份有限公司

登记号	CTR20200601
相关登记号	CTR20180184;CTR20200426;
药物名称	TQ-B3525片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	HR阳性、HER2阴性、PIK3CA基因改变的晚期乳腺癌
试验专业题目	TQ-B3525联合氟维司群治疗HR阳性、HER2阴性、PIK3CA基因改变晚期乳腺癌Ib期临床试验
试验通俗题目	TQ-B3525片联合氟维司群注射液治疗晚期乳腺癌
试验方案编号	TQ-B3525-I-02；版本号：1.0	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	戴峻	联系人座机	13382796875	联系人手机号	暂无
联系人Email	DAIJUN@CTTQ.COM	联系人邮政地址	江苏省南京市江宁区淳化街道福英路1099号正大天晴药业1号楼研究院临床中心	联系人邮编	211123

主要目的 评价TQ-B3525片和氟维司群注射液联合使用的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量和II期推荐剂量。 次要目的 评价TQ-B3525片联合氟维司群注射液治疗HR阳性、HER2阴性、肿瘤PIK3CA基因改变、绝经后女性、复发性/转移性晚期乳腺癌受试者中的有效性； TQ-B3525在联合用药时的药代动力学（PK）特征； 受试者肿瘤基因突变情况与有效性之间的相关性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 组织病理学证实的乳腺癌。 2 免疫组化检测显示，原发灶或转移灶肿瘤的激素受体HR（雌激素受体ER或孕激素受体PR）为阳性，人表皮生长因子受体-2（HER2）为阴性。 3 同意提供2年内获取的（手术或活检）的肿瘤组织至少10张新切的未染色切片，用于基因突变检测；受试者必须有一个PIK3CA基因改变（突变或扩增）呈阳性的样本方可入组。 4 年龄≥18岁；绝经后女性，绝经后状态为以下任何一种：a)t年龄≥60岁。b)t年龄 5 不可手术切除的、局部晚期复发和/或转移性的肿瘤患者，具有至少1个可测量病灶（根据RECIST 1.1版要求，可测量病灶的螺旋CT扫描长径≥10 mm或肿大淋巴结短径≥15 mm）。 6 不适合接受根治性切除或放射治疗的疾病；此外还需须满足以下任意一项：a)t既往接受过新辅助或辅助内分泌治疗，且在治疗期间出现影像学证实的疾病进展（根据RECIST 1.1标准）或治疗后12个月内疾病复发，之后未接受后续的内分泌治疗。b)t完成新辅助或辅助内分泌治疗后超过12个月复发，但随后接受抗雌激素药物（如他莫昔芬等）或芳香酶抑制剂作为一线晚期疾病内分泌治疗后再次复发，且有影像学进展证据（根据RECIST 1.1标准）。受试者不可接受超过1线的用于晚期疾病的内分泌治疗。c)t对于原发转移性疾病，既往接受抗雌激素药物（如他莫昔芬等）或芳香酶抑制剂作为转移性疾病的一线内分泌治疗后复发，且有影像学进展证据（根据RECIST 1.1标准）。受试者不可接受超过1线的用于转移性疾病的内分泌治疗。 7 ECOG体能状态0~1。 8 预计生存期≥3个月。 9 女性应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器[IUD]，避孕药或避孕套）；在研究入组前的7天内血清或尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施。 10 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。
排除标准	1 已知的未经治疗的或活动性中枢神经系统转移（进展或需要抗惊厥药或糖皮质激素对症控制），或治疗后经计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）检查表明病情不稳定[有中枢神经系统转移治疗史的受试者，如果符合下列所有标准可不排除：①在中枢神经系统之外有可测量病灶；②在完成中枢神经系统定向治疗后，影像学显示疾病改善，且在完成中枢神经系统定向治疗和研究影像学筛查之间没有中期进展的证据；③完成放疗距首次给药超过2周，并从严重（≥3级）急性毒性中恢复，且无需持续接受≥10 mg/天强的松或同等剂量的其他糖皮质激素药物治疗]。 2 既往或同时患有原发部位或组织学跟原发乳腺癌完全不同的癌症，除了宫颈原位癌、经充分治疗的基底细胞或皮肤鳞状细胞癌、浅表的膀胱癌（Ta和Tis，AJCC第八版）、以及在入组前癌症已经治愈超过5年且没有疾病迹象者；有两种不同的乳腺癌病史的受试者需被排除。 3 骨髓造血功能不足：绝对中性粒细胞计数（ANC） 4 肝脏异常：a)t无肝转移时，ALT、AST或ALP>2.5×正常值参考范围上限（ULN）；肝转移时，ALT、AST或ALP>5×ULN；b)t血清总胆红素>2×ULN（Gilber综合症患者>3×ULN）；c)t失代偿期肝硬化（Child-Pugh肝功能评级为B或C级）；d)t乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且乙型肝炎病毒DNA拷贝数≥2000 IU/mL（HBsAg阳性且乙型肝炎病毒DNA拷贝数 5 肾脏异常：a)t血清肌酐>1.5×ULN或Cockcroft-Gault肾小球滤过公式估算的肌酐清除率 6 出血风险：a)t凝血功能异常：部分活化凝血酶原时间（APTT）或凝血酶时间（TT）>1.5×ULN，或国际标准化比（INR）>1.5（需要抗凝治疗的受试者>2.5）；b)t患有出血（咯血）、凝血性疾病或正在使用华法林、阿司匹林、低分子肝素及其他抗血小板凝集药物（阿司匹林≤100 mg/d预防性用药除外）；c)t不管严重程度如何，存在任何出血体质迹象或病史的患者；d)t在首次给药前4周内，出现任何CTCAE 3级及以上的出血或流血事件。 7 胃肠道异常：a)t无法口服药物；b)t吸收不良综合征或其他会干扰胃肠道吸收的疾病史；c)t过去6个月内因活动性消化道溃疡或溃疡性下消化道炎症而接受治疗；d)t活动性胃肠道出血，表现为在过去3个月内有呕血、便血或黑便，根据内窥镜或结肠镜检查没有消退证据；e)t尽管给予最大限度的医学治疗，仍持续出现2级及以上慢性腹泻；f)t研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况。 8 心脑血管异常：a)t首次给药前12个月内有下列任何情况的受试者：≥II级心肌缺血或心肌梗死、心律失常，≥III级心功能不全，未控制的心绞痛，冠状动脉/周围动脉旁路移植手术，有症状的充血性心力衰竭，脑血管意外或短暂性脑缺血发作等；b)t首次给药前6个月内有深静脉血栓或肺栓塞；c)tFridericia校正后的QTc间期（QTcF）平均值（获得至少连续3次心电图检测）：男性>450 msec，女性>500 msec；d)t多普勒超声评估的左室射血分数（LVEF） 9 既往治疗情况：a)t既往接受过氟维司群治疗；b)t既往接受过PI3K、AKT、mTOR抑制剂治疗；c)t既往接受过抗肿瘤治疗，包括化疗、放疗（非靶病灶的姑息放疗除外）、激素治疗、生物治疗、免疫治疗、手术治疗，距首次给药不足4周；d)t既往口服靶向药物，距首次给药不足5个药物半衰期；e)t研究治疗开始前2周内，进行过针对非靶病灶的姑息性放疗；f)t既往抗肿瘤治疗相关毒性未恢复至CTCAE≤1级，脱发除外。 10 既往30天内参加过其它药物临床试验。 11 近1个月内接受过重大外科手术治疗的受试者，或存在未愈合的创伤性损伤的受试者。 12 准备进行或既往接受过器官移植，或首次用药前60天内接受过造血干细胞移植，或具有明显的宿主移植反应。 13 需使用免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的，并在首次给药前7天内仍需继续使用的患者（糖皮质激素每日剂量 14 活动性的细菌或真菌感染性疾病。 15 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。 16 妊娠期或哺乳期女性患者。 17 患有精神及神经类疾病。 18 合并严重的或未获得良好控制、研究者判定进入本研究可能存在较大风险的疾病[例如，既往1型或2型糖尿病病史或筛选期空腹血浆血糖（FPG）>8.9 mmol/L]。 19 估计患者参加本临床研究的依从性不足。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:TQ-B3525片 用法用量:剂型：片剂；规格：5mg/片；空腹口服，每天1次，每次20mg，连续给药28天为一个周期，用药时程：直至疾病进展或不可耐受。低剂量组。 2 中文通用名:TQ-B3525片 用法用量:剂型：片剂；规格：5mg/片；空腹口服，每天1次，每次30mg，连续给药28天为一个周期，用药时程：直至疾病进展或不可耐受。高剂量组。 3 中文通用名:氟维司群注射液 用法用量:剂型：注射液；规格：250mg/5ml/支；肌肉注射，第1治疗周期的第1天和第15天，以及以后每个治疗周期的第1天给药，连续给药28天为一个周期，每次500mg。用药过程：连续给药直至疾病进展或不可接受的毒性。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:氟维司群注射液 用法用量:剂型：注射液；规格：250mg/5ml/支；肌肉注射，第1治疗周期的第1天和第15天，以及以后每个治疗周期的第1天给药，连续给药28天为一个周期，每次500mg。用药过程：连续给药直至疾病进展或不可接受的毒性。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制性毒性（DLT），MTD。 研究过程中 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 偶数周期检测，每28天/周期 有效性指标 2 无进展生存期（PFS） 偶数周期检测，每28天/周期 有效性指标 3 疾病控制率（DCR） 偶数周期检测，每28天/周期 有效性指标 4 疾病缓解时间（DOR） 偶数周期检测，每28天/周期 有效性指标 5 生存期（OS） 研究结束时 有效性指标 6 不良事件（AEs）、实验室检查值异常和严重不良事件（SAEs）的发生率和严重程度 研究过程中 安全性指标 7 药代动力学指标：TQ-B3525的达峰时间（Tmax,ss）、峰浓度（Cmax,ss）、消除半衰期（t1/2,ss）、稳态时一个给药间隔内的血浆浓度-时间曲线下面积（AUCtau,ss）、口服清除率（CL/Fss）、稳态表观分布容积（Vz/Fss）、波动系数（DF）、谷浓度（Cmin,ss）等。 C1D1、C1D15、C1D28给药前，C1D1、C1D28给药后0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、11 h、24 h。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	徐兵河，医学博士	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	010-87788826	Email	xubinghe@medmail.com.cn	邮政地址	北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	徐兵河	中国	北京	北京
2	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南	长沙
3	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林	长春
4	辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁	沈阳

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-03-19

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 42 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；